復旦大學藥學院

要說時下最火的健康食物，十字花科蔬菜怎麼能沒有姓名？以“西蘭花抗癌”為首的很多科普文章告訴我們，可供食用的十字花科植物主要有西蘭花、捲心菜、甘藍、白菜、油菜、芥蘭、薺菜和各種蘿蔔……這些蔬菜除了一律被打上“防癌”的標籤外，還各自具有增強免疫、保護心血管、延緩衰老等等保健作用。

不查不知道，它們背後竟然蘊藏著一個重要的訊號通路……

一、Nrf2訊號通路簡介

我們在之前的文章中已經介紹過AMPK、mTOR、FOXO、sirts等種種抗衰訊號通路，它們在我們體內扮演著重要的角色，也是抗衰老研究的熱點，Nrf2又是何方神聖呢？簡單來說，Nrf2是體內重要的轉錄因子，能夠啟用超過250個具有保護功能的基因，介導著體內最重要的抗氧化通路。

見識過基因療法、人工智慧等高大上手段的讀者可能不拿抗氧化當抗衰老，但蚊子再小也是肉嘛，根據衰老的自由基理論，當自由基的產生與清除的平衡被打破時，會攻擊細胞膜、線粒體和DNA，擾亂細胞正常運作，因此過量並失去控制的自由基對我們的健康還是不利的。況且，Nrf2還有這些賣點：

1、與“一換一”式的VC、VE、輔酶Q10等抗氧化劑相比，Nrf2調控的是整體抗氧化訊號網路，這意味著它能調控體內一系列抗氧化蛋白（SOD、CAT、GSH等等）的表達，提高細胞的抗氧化能力，抗氧化效率不可同日而語。

2、Nrf2還參與解毒、抑制炎症、調節代謝、輻射保護等重要過程，可以將細胞應激的各個方面轉化為適應性的細胞保護反應，幫助細胞在壓力下存活。例如當細胞需要抵禦外源性有毒物質時，Nrf2可以上調谷胱甘肽S轉移酶，發揮解毒作用。

二、Nrf2的分子調控

若想發揮種種功能，Nrf2首先需要被啟用。

在正常生理條件下，Nrf2被其抑制劑Keap1蛋白錨定在細胞質中，後者作為E3泛素連線酶複合物的作用底物，能夠促使nrf2發生泛素化且被蛋白酶體快速降解，因此Nrf2的表達量非常低。

當細胞受氧化應激或其他條件刺激時，多種調節方式能夠促進Nrf2的表達：

1、經典的Keap1-Nrf2-ARE模式：活性氧抑制Keap1與水解酶的活性，促使NRF2從KEAP1解離並快速轉位進入細胞核，與MAF蛋白形成異二聚體，結合在DNA的ARE序列上，啟用相關基因的轉錄。

2、Nrf2自身啟用： Nrf2 的基礎骨架和亮氨酸拉鍊區域分別含有1個核定位訊號和1個核輸出訊號，Neh5區域上含有1個氧化敏感的核輸出訊號，表明Nrf2可能自發的響應外界訊號，非Keap1 依賴地入核執行轉錄功能。

3、p21、p62正調控Nrf2：p21（一種協調細胞週期的蛋白）與Keap1競爭結合Nrf2，抑制Keap1依賴的Nrf2泛素化途徑，導致Nrf2蛋白水平上調。p62 （一種泛素結合蛋白）是細胞內源性的Nrf2 誘導劑，對調控Nrf2 依賴的蛋白質合成、自噬相關蛋白質降解、維持蛋白質穩態起著重要的作用。

4、原癌基因上調Nrf2基因轉錄：原癌基因K-Ras，B-Raf 和Myc通過Mek-Erk-Jun訊號通路啟用Nrf2 轉錄，並增強Nrf2 蛋白質穩定性，由此啟用Nrf2 的抗氧化程式。

表達量增加的Nrf2隨後與DNA反應元件如抗氧化反應元件（AREs）和親電子反應元件（EPRES）結合，調節基因的表達，誘導廣泛的生物學效應。

三、Nrf2的生理功能

抗氧化、抗炎、解毒、修復DNA、調節代謝、促進自噬……由於Nrf2是一種多功能轉錄因子，被啟用後也具有非常廣泛的生理效應，這裡我們就不一一列舉啦，Nrf的主要靶基因及其生理功能整理如下：

Nrf的主要靶基因及其生理功能“”

帶有向下箭頭的是受Nrf2下調的基因

（點選可檢視大圖）

Nrf2活性的上調也能改善多種慢性病如代謝類疾病、呼吸道疾病、胃腸道疾病、心血管疾病和神經退行性疾病。這些看上去八竿子打不著的疾病都有著能讓細胞免受內外損傷的Nrf2開關。

有些人可能會問了：西蘭花最大的賣點不是抗癌麼？——這裡必須指出，Nrf2在癌症中的作用仍然是未知的，它被認為既是腫瘤抑制因子，也是腫瘤促進因子。一方面，Nrf2 的靶基因是DNA修復、外源性物質代謝的關鍵介質，在預防癌症啟動和防止致癌物質蓄積方面發揮重要作用；另一方面，癌細胞可通過增強Nrf2活性為自己營造更利於生存的環境，從而增加存活率，因此Nrf2也是抗癌藥物的重要指標。

四、Nrf2的啟用

作為一種看不見摸不著的轉錄因子，大家最關心的當然還是它的啟用方式。上文說到， Nrf2一般處於“消極怠工”的狀態，只有在低水平的氧化壓力刺激下，經“Keap1鬆開束縛→Nrf2入核→Nrf2與ARE結合→啟用相關基因轉錄”這一過程，才能在基因和蛋白層面發揮作用。

什麼是低水平的壓力環境呢？運動與熱量限制已經不用筆者多說了吧……

除了管住嘴、邁開腿，我們日常飲食中的不少活性物質都能啟用Nrf2，如植物多酚、萜類、有機硫化物、n-3多不飽和脂肪酸、類胡蘿蔔素等等。相對來說，從西蘭花等十字花科蔬菜中發現的蘿蔔硫素（異硫氰酸酯，SFN）對Nrf2的啟用作用最顯著。

不過科學家也說了，如果想靠吃西蘭花獲得潛在的健康益處，每天必須吃近6斤，而且得生吃……

在藥物方面，許多啟用Nrf2的新藥已在臨床實驗中用於多種適應症，如蘿蔔硫素和薑黃素（用於預防癌症）、富馬酸二甲酯（用於治療多發性硬化）、Bardoxolone-methyl（用於治療糖尿病腎病）、奧替普拉（延緩間充質幹細胞的衰老）[9-13]……這些所謂的“Nrf2 啟用劑”應該被更精確地稱為“Keap1 抑制劑”，因為它們實際上是與Keap1的半胱氨酸殘基相互作用。而半胱氨酸硫醇的反應取決於相鄰氨基酸殘基的直接環境，在蛋白質內部和蛋白質之間是高度可變的，因此不同濃度的藥物有望產生不同的生物學效應。

附表：Nrf2啟用劑