肺癌是全球發病率和病死率最高的惡性腫瘤——全球惡性腫瘤報告顯示，2018年肺癌發病率和死亡率分別為57.26/10萬和45.87/10萬，中國約佔世界肺癌病例1/3以上[1,2]。化療是肺癌進展期治療不可或缺的手段，尤其是對於非小細胞肺癌[3]，能夠最大程度讓患者透過化療干預病情。

臨床實踐指南是針對患者特定的臨床問題，基於系統評價形成的證據，並對各種備選治療方式進行系統分析後提出的最優指導意見[4]。目前世界上已經制定較多肺癌化療相關的臨床實踐指南與共識，但其質量和規範性參差不齊，低質量臨床實踐指南的推薦意見可能對肺癌患者存在潛在的傷害。

因此，對指南的質量進行評價對於肺癌化療的臨床實踐具有重要意義。本研究中，我們採用臨床實踐指南研究與評價系統Ⅱ(appraisal of guidelines for research and evaluation,AGREEⅡ)和實踐指南報告標準工具(reporting items for practice guidelines in healthcare,RIGHT)標準分別對國內外肺癌化療相關指南進行綜合評價，為肺癌化療臨床決策提供參考，同時也為我國肺癌化療臨床實踐指南與共識的修訂和完善提供參考。

資料與方法

▶ 檢索策略：

檢索包括Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方資料、中國生物醫學文獻資料庫。中文檢索詞包括肺癌、肺腫瘤、藥物治療、化學治療、指南、共識、規範和推薦意見。英文檢索詞包括lung cancer、lung neoplasms、drug therapy、chemotherapy、guideline和recommendation。

▶ 指南納入和排除標準：

納入標準：(1)指南型別為肺癌診斷和治療臨床實踐指南或共識，可獲得全文完整版；(2)指南或共識中包含肺癌化療相關的內容；(3)對已修訂/更新的指南或共識，選擇最新版指南或共識納入；(4)語種為漢語和英語。排除標準：(1)國外指南的翻譯版以及舊版指南；(2)多個機構重複發表的指南；(3)指南相關的解讀、應用效果評價等。

▶ 文獻篩選與資料提取：

由2位研究者分別獨立參照納入標準對檢索的文獻進行指南檢索。經人工篩查、閱讀題目與指南網及相關機構網提供的相關資訊選擇符合與本研究相關的指南下載。文獻資料庫檢索出的文獻，透過匯出題錄，經Endnote查重，刪除重複指南或共識，先後閱讀題目與文獻摘要，下載符合本研究需求的指南或共識。對已下載的指南進行查閱，瀏覽全文，確定是否有重複、是否符合納入與排除標準，最終確定入選指南或共識。然後進行提取資訊，交叉核對，對不一致意見，討論解決，必要時交由第三方決定。提取內容包括：國家或國際組織、更新時間(版次)、釋出機構、研究方法、證據是否分級等。

▶ 質量評價方法：

由2位研究者運用AGREEⅡ對指南進行評價，AGREEⅡ是國際公認的評價指南質量的重要工具。該工具包括6個領域共23個條目，6個領域分別為範圍和目的、清晰性、嚴謹性、應用性、獨立性、參與人員。條目得分為1分(完全不符合)至7分(完全符合)[5]，若所評指南或共識未滿足全部標準或條件，則根據不同情況給予2-6分。2位評價者分歧較大的評價結果交由第三方進行最終評價。各領域標準化百分比得分＝[(該領域實際得分-該領域最小可能得分)/(該領域最大可能得分-最小可能得分)]×100%，得分越高，說明指南或共識在該領域的方法學質量越高。根據各領域得分情況將指南或共識的推薦級別分為3級。A級(積極推薦)：4個及以上領域得分≥50；B級(推薦)：3個領域得分≥50；C級(一定條件下推薦)：2個及以下領域得分≥50。

RIGHT包括基本資訊、背景、證據、推薦意見、評審和質量保證、資金資助與利益衝突宣告和管理、其他方面7大領域22個條目共35個具體標準。在對指南進行評價時，每個條目根據指南中是否報告要求的資訊，做出"是"或"否"的評價。由2位研究者獨立進行指南評價，最終結果不一致者經過充分討論、協商和求證，取得一致。

▶ 統計學方法：

採用SPSS 19.0軟體對指南評價結果進行一致性檢驗。2位研究者利用AGREEⅡ評價的6個領域23個條目以及指南總體質量評價結果的一致性檢驗，採用組內相關係數(intraclass correlation coefficient, ICC)檢測評價者內和評價者間的可靠性，ICC<0.4時，提示一致性差；0.4≤ICC<0.75時，提示一致性一般；ICC≥0.75時，提示一致性好[6]。

結果

▶ 文獻檢索結果

在各個資料庫初步檢索獲得文獻788篇，閱讀題目和摘要，剔除重複和不相關文獻後獲得269篇，閱讀全文排除非指南文獻、指南解讀以及翻譯版本獲得82篇文獻，閱讀全文再次篩選，排除綜述、非治療指南和舊版指南，最終獲得指南或共識14篇。

▶ 納入指南與共識的基本特徵

納入的14個指南與共識包含4個國家，分別為中國(7個)、美國(5個)、瑞士(1個)、加拿大(1個)；內容主要包括原發性肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌；12篇指南與共識由各國或組織相關協會、學會、委員會發布，2篇指南為個人發表；5篇指南採用了系統評價的方法，1篇僅對文獻進行了回顧，1篇進行了專家討論，7篇未說明研究方法；7篇指南對所納入的證據進行了分級；3篇指南中參考文獻數量不詳。納入指南與共識的基本資訊見表1。

表1｜肺癌化療指南與共識的基本情況

▶ 指南質量評價

1．評價者一致性檢驗結果：

2位評價者使用AGREE Ⅱ對納入的指南與共識進行評價，對2人評價結果進行一致性檢驗，ICC＝0.91, 95%CI為0.90-0.97，說明評價結果的一致性較好。

2．AGREEⅡ評價結果：

14篇指南與共識整體質量較高，整體平均分>50分者有10篇，推薦等級為A級7篇，B級6篇，C級1篇(表2)。6個領域的得分情況為：

(1)範圍和目的：本領域得分為75-100分，平均得分為94分，各指南與共識在該領域得分較為一致，均較為清晰明確地描述了總目的、涵蓋的衛生問題及適用人群(患者、公眾等)。

(2)參與人員：本領域得分為25-100分，平均得分為60分；11篇得分>50分，較為詳細地說明了製作小組成員、目標人群，但在收集目標人群觀點和意願方面仍然欠缺。有2篇指南得分<30分，在該領域描述不足。

(3)嚴謹性：各指南在本領域得分普遍較低(0-95分)，平均得分為43分；有7篇指南得分>50分，6篇指南得分<30分，得分最低為0分。

(4)清晰性：本領域得分為67-100分，平均得分為88分，各指南得分均>50分，但在容易識別重要的推薦建議方面得分較低。

(5)應用性：該領域得分為19-96分，平均得分為50分，7篇指南得分≥50分，7篇指南得分<30分，指南得分差距較大。

(6)獨立性：本領域得分為0-100分，平均得分為61分，得分>50分的指南有7篇，有3篇指南在該領域得分為0分，得分差距大。

表2｜肺癌化療指南與共識AGREEⅡ評價結果

3．RIGHT評價結果：

根據RIGHT對納入的14篇指南與共識進行報告質量評價，在所評價的7個領域中，基本資訊領域評價較好，但在"執行總結"和"術語與縮略詞方面"仍然欠缺，其他6個領域評價有幾個或多個條目較多指南迴答"否"。整體上看，納入的指南報告質量尚待提升(表3)。

表3｜肺癌化療指南與共識RIGHT工具評估結果

納入的指南與共識報告質量較差的6個領域為：(1)背景：本領域不規範的條目集中在描述指南的主要使用者(如初級保健提供者、臨床專家、專案經理或政策制定者等)以及指南的其他潛在使用者(9篇)、未明確描述指南針對的具體環境(13篇)以及參與指南制定的所有貢獻者及其角色和責任(11篇)。(2)證據：有9篇指南未描述結局遴選和分類的方法，有8篇指南未使用系統評價方法，有9篇指南未描述對證據體的質量評價方法和標準。(3)推薦意見：各指南在本領域出現的問題集中於未考慮目標人群的價值觀和偏好(10篇)以及成本和資源的利用(9篇)，並且多數指南未描述指南制定工作組的決策過程和方法，特別是形成推薦意見的方法(12篇)。(4)評審和質量保證：本領域各指南評價整體較差，只有1篇指南提到了獨立評審，其餘指南未對該領域描述。(5)資金資助與利益衝突宣告和管理：本領域未描述指南制定各個階段的資金資助來源情況(12篇)和資助者在指南制定不同階段中的作用(13篇)，6篇指南對是否存在利益衝突以及管理方法進行了描述。(6)其他：7篇指南描述了當前實踐與研究證據之間的差異以及提供對未來研究的建議，只有4篇指南對制定過程中的侷限性進行了描述。

1．納入指南與共識的基本特徵：

化療是肺癌的主要治療方法，化療需要根據肺癌組織學型別的不同選用不同的化療藥物和不同的化療方案，患者的具體情況也存在較大的個體差異，臨床指南的制定相對難以統一化。本研究納入的14篇肺癌相關指南主要涉及原發性肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細支氣管肺泡肺癌以及肺癌不同時期具體情況的診療意見等方面。納入的指南均由相關組織機構釋出，釋出時間為2002—2016年；釋出的國家有中國、美國、瑞士和加拿大，其中以中國發表指南與共識最多，肺癌是中國發病率和死亡率均很高的惡性腫瘤之一[21]。

由此可看出，指南的制定存在地區差異性，可能與地區的經濟水平以及疾病分佈特點有關。指南的作用是為指南的使用者提供目前最優的臨床決策和建議[22]，如果指南不及時更新，可能會導致臨床醫師採用的診斷治療不能達到目前最好的效果[23]。根據巴爾頓-凱普勒的科技文獻老化方程測算出生物醫學學科的文獻一般3年之後就需要進行更新，由於醫學文獻增長速度越來越快，為防止動態發展中的知識老化，指南每次更新不宜超過3年才能保持有效性[24]。本研究納入的指南與共識只有5篇的更新版次是2015年及以後的，其餘釋出或更新時間較為久遠。為了使我國肺癌化療指南更好地發揮指導臨床實踐的積極作用，應努力促進我國肺癌化療指南的推廣和及時更新。

2．肺癌化療指南與共識整體質量較好，但推薦內容有待進一步完善統一：

本研究採用AGREEⅡ工具對納入的14篇肺癌化療相關的臨床指南質量進行評價，質量總體較好——推薦等級為A級的有7篇，B級的有6篇，C級的有1篇。

14篇肺癌化療相關指南在AGREEⅡ工具的6個領域中的平均得分分別為94、60、43、88、50和61分，得分較高的領域為範圍和目的(94分)與清晰性(88分)。其中，在範圍和目的領域，各指南均較為清晰明確地描述了指南的總目的、所涵蓋的衛生問題以及指南的適用人群。在參與人員領域，大多數指南未提到是否考慮了目標人群的觀點和選擇意願，指南制定的過程若有患者的參與，則有利於指南意見的推行以及增強指南的全面性[6]。在嚴謹性領域得分最低，且<50分，制定指南的過程是一項嚴謹的工作，為保證指南制定的質量，需要採用循證醫學的方法，詳細描述證據的強度和形成推薦意見的方法，推行意見時要全面考慮推薦意見給患者帶來的好處、不良反應以及風險，最後發表前需經過外部專家評議[25]，保證指南的嚴謹性。各指南均能明確推薦建議，列出不同的選擇或衛生問題，在容易識別重要的推薦建議方面略差一些。在應用性方面，多數指南未提到是否考慮了指南應用時的促進和阻礙因素以及推薦意見實施的相關資源、標準等。在獨立性領域也是如此，未提及贊助單位的觀點是否影響指南的內容和指南開發小組成員的利益衝突，也可能因指南篇幅有限沒有呈現，也可能資源有限，研究者未找到這部分資料。

3．肺癌化療指南與共識報告規範性較差，尤其是國內問題較多：

影響指南實施、推廣及對其質量評價的主要原因還有指南報告的規範性[26]。根據RIGHT評價結果顯示，本研究納入的指南報告欠規範，存在資訊缺失的問題。同時，相比外國指南，國內指南存在的問題較多。只有5篇外國指南明確指出指南的主要使用者(如初級保健提供者、臨床專家、專案經理或政策制定者等)，國內7篇指南均沒有描述指南針對的具體環境，比如明確說明使用環境應是初級衛生保健機構或者中低收入國家或住院部門(機構)，以方便指南使用者根據自身的具體情況選擇使用，也未說明參與指南制定的所有貢獻者及其角色和責任，其他條目也存在國內與國外指南差距較大的問題。原因可能是我國目前的臨床指南制定方法與國際標準存在著一定的差距，也可能有些指南與該評價工具相符性較低，得出的結論可能與實際情況不符，這種差異可能受地域差異的影響。因此，指南的制定和評價應考慮本地區的實際情況，制定相輔相成的實用性指南。同時，還應提高我國指南制定的水平，規範指南制定的方法，以此提高我國的醫療行業水平。

制定臨床實踐指南必須嚴謹、科學、客觀，且要包括所有利益相關者等以保證指南的質量，確保指南的權威性和可靠性[27]。在納入的指南中，只有1篇指南提到了獨立評審，但未提到指南是否通過了質量保證程式，多數指南沒有描述是否存在利益衝突，可靠性和可信度較差，也沒有明確描述指南制定過程中存在的侷限性。納入的指南雖然在若干條目上存在不少問題，但在基本資訊領域存在的問題較少。然而，不排除這樣一種可能，有些指南實際做的工作並未在報告的指南中體現出來。這樣的報告缺失可能會降低指南的質量評價得分，進而影響其應用，也意味著指南研發過程中投入資源的浪費。因此，提高指南報告的規範性對指南的開發和應用有著重要的意義。

4．本研究的侷限性：

本研究中，我們聯合運用AGREEⅡ工具和RIGHT工具，提高了評價結果的質量，但仍然存在侷限性。應用AGREEⅡ工具僅能評價指南制定的方法學質量，而無法就指南的內部真實情況進行評價。RIGHT評價工具也只是對指南的規範性進行評價，無法評價該指南的推薦意見是否合理。由於僅檢索了公開發表的指南，對於未公開發表的，沒有全面納入到本研究中，因此存在一定的選擇偏倚。由於語言限制，本研究僅納入中文或英文的指南，沒有納入其他語種發表的指南。

基於循證醫學證據基礎制定的臨床實踐指南是當前全球臨床實踐指南的發展趨勢[28]。透過對指南與共識的質量評價和指南報告規範性評價，目前國內外肺癌化療相關指南與共識的質量總體較好，但在指南制定的嚴謹性、指南制定參與人員的全面性、指南的應用性和獨立性方面還有待完善和提高。此外，指南報告的規範性還有待加強，尤其是國內的指南，我們推薦國內的臨床指南可依據AGREEⅡ制定，同時指南報告依據RIGHT標準來進行進一步規範，充分發揮指南的嚴謹性和廣泛的適用性，並指導臨床工作者和廣大患者正確應對疾病。

參考文獻

[1]鄭榮壽，顧秀瑛，李雪婷，等. 2000—2014年中國腫瘤登記地區癌症發病趨勢及年齡變化分析[J]. 中華預防醫學雜誌，2018, 52(6):593-600. DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.06.007.

ZhengRS, GuXY, LiXT, et al. Analysis on the trend of cancer incidence and age change in cancer registry areas of China, 2000 to 2014[J]. Chin J Prevent Med, 2018, 52(6):593-600. DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.06.007.

[2]BrayF, FerlayJ, SoerjomataramI, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6):394-424. DOI：10.3322/caac.21492.