撰文 | Qi
雌激素受體（estrogen receptor, ER）是乳腺發育所必需的，但同時也明確驅動了大多數乳腺惡性腫瘤（~80%）的發展。相反，雄激素曾被用於治療乳腺癌，鑑於當時對乳腺組織中的激素受體的認識還很初級，其療效被認為是透過抑制下丘腦-垂體-性腺軸來實現的。然而，由於“男性化特徵”的副作用和直接靶向ER藥物的出現，雄激素治療最終被終止，這些藥物療法統稱為內分泌治療【1, 2】。ER抑制劑是ER+乳腺癌的標準治療方法，但對這些藥物的耐藥性（內分泌抵抗）是導致乳腺癌患者死亡的主要原因【3】。因此，對替代策略的需求重新引起了人們對雄激素治療的興趣。
幾乎所有ER+乳腺癌都表達雄激素受體（androgen receptor, AR），且無男性化副作用的選擇性AR調節劑（selective AR modulators, SARMs）目前已在臨床上應用【4, 5】。然而，臨床前研究主要是在乳腺癌細胞系中完成，且對於AR在ER+乳腺癌中的作用也產生了相互矛盾的證據，特別是在內分泌抵抗疾病的背景下。因此，這些模稜兩可的發現強調了針對AR激動劑和AR拮抗劑對ER+乳腺癌患者真實作用研究的迫切性。
2021年1月18日，來自澳大利亞阿德萊德大學的Wayne D. Tilley團隊在Nature Medicine雜誌上發表了一篇題為 The androgen receptor is a tumor suppressor in estrogen receptor–positive breast cancer 的文章，在這項研究中，作者為AR在ER+乳腺癌中的抑癌作用提供了明確的證據，支援AR激動劑作為AR導向的最佳治療策略，並揭示了合理的治療時機。
首先，相當一部分臨床資料表明AR與ER+乳腺癌特異性生存率呈正相關，AR是內分泌治療反應的陽性預測生物標誌物，對最大的乳腺癌佇列之一的METABRIC資料庫分析進一步支援AR作為一個獨立的良好預後因素和內分泌治療反應的生物標記物【6】。這些臨床關聯暗示AR在ER+乳腺癌的多種疾病背景下具有腫瘤抑制功能。
為了測試AR與乳腺癌生存之間的關聯是否是由於其抑制ER驅動生長的先天能力，作者透過能夠維持組織複雜性、原始組織的組織學特徵和性激素反應性的離體患者源性外植體（patient-derived explant, PDE）模型發現，雌激素（E2）單獨處理的ER+ PDE的腫瘤增殖指數（Ki67陽性率）高於E2加強效天然雄激素5α-二氫睪酮（DHT）治療的患者匹配外植體，提供了雄激素在暴露於雌激素的臨床乳腺組織中的抗增殖作用的明確證據。
圖1. 乳腺組織PDE的離體培養以及分別暴露於E2或E2+DHT的PDE增殖情況
就機制而言，基於先前報道的AR介導的ER基因組活性的直接抑制是基於受體的核共定位，作者也同樣發現60%以上的腫瘤細胞核對於這兩種受體均呈陽性。緊接著，作者在雌激素依賴性ZR-75-1乳腺癌細胞系中透過ChIP-seq在染色質水平上研究AR與ER之間的功能相互作用，結果顯示活化的AR能重新分佈乳腺癌細胞中ER “cristome”（可理解為轉錄因子在全基因組範圍內的結合位點）。值得注意的是，AR啟用可以引起E2刺激的p300酶結合位點的重新分佈，而p300是H3K27在轉錄活性增強子上進行H3K27乙醯化所必需的限速因子，因此，AR介導的p300在與ER調節的細胞週期基因相關的轉錄活性增強子處的位移是阻止ER刺激增殖性轉錄組的另一種手段。此外，作者評估了SRC-3，一種ER招募p300所需的協同調節蛋白，而由於AR不需要SRC-3來招募p300，因此在招募這種關鍵的共啟用劑方面，AR比ER更具備競爭優勢。
先前的研究報道AR在ER+乳腺癌治療中出現相互矛盾的結果，那麼究竟是AR抑制劑還是激動劑具備抑制腫瘤增殖的能力呢？在小鼠體內建立了ZR-75-1異種移植物，用E2刺激腫瘤生長，同時評估AR啟用劑和AR抑制劑的效果。結果顯示兩種AR激動劑（DHT，enobosarm）在整個90天的過程中持續抑制腫瘤生長，治療5天后增殖指數顯著降低。
接下來，為了測試AR激動劑在內分泌抵抗的ER+乳腺癌患者中的療效，作者採用了患者源性異種移植（patient-derived xenograft, PDX）模型，該模型來源於四名接受一種或多種內分泌治療後出現疾病進展的患者的轉移瘤。與上述ZR-75-1異種移植資料一致，AR激動劑能夠顯著降低腫瘤增殖指數，並在全基因組範圍內潛在降低ER染色質結合，包括細胞週期基因位點。這些涉及最具臨床相關性的體內模型系統的治療研究為晚期ER+乳腺癌的多種情況下的AR激動劑治療策略提供了強有力的支援。此外，考慮到細胞週期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6）聯合內分泌治療正在成為晚期乳腺癌婦女的標準護理，作者將AR激動劑與CDK4/6抑制劑聯合使用相對於對照組而言，生長抑制效果增強。
最後，作者透過整合來自多個體內模型的轉錄組資料產生AR活性的基因特徵，將METABRIC乳腺癌佇列中的ER+病例分為良好和不良結局組。透過分析上調基因和下調基因在不同結局患者中的分佈，作者發現內源性AR活性在原發性ER+乳腺癌中更為明顯，與更長的無病生存期呈正相關，並且具有顯著的預後能力。這一特徵可能有助於乳腺癌的預測，也可能有助於在將來的AR激動劑靶向治療試驗中患者的選擇和治療反應的評估。
圖2. AR介導的與抗腫瘤活性相關的ER基因組訊號轉導抑制示意圖
總的來說，這項研究提供了大量的證據表明AR在ER+乳腺癌的多數情況下是一種腫瘤抑制因子，並且有力地支援了AR激動劑的治療策略，對於罹患轉移性ER+乳腺癌的女性患者而言具有十分重要的意義。
原文連結：
https://doi.org/10.1038/s41591-020-01168-7
製版人：十一
參考文獻
1. Goldenberg, I. S. Testosterone propionate therapy in breast cancer. JAMA 188, 1069–1072 (1964).
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3. Clarke, R., Tyson, J. J. & Dixon, J. M. Endocrine resistance in breast cancer: an overview and update. Mol. Cell. Endocrinol. 418, 220–234 (2015).
4. Ricciardelli, C. et al. Te magnitude of androgen receptor positivity in breast cancer is critical for reliable prediction of disease outcome. Clin. Cancer Res. 24, 2328–2341 (2018).
5. Narayanan, R., Coss, C. C. & Dalton, J. T. Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Mol. Cell. Endocrinol. 465, 134–142 (2018).
6. Curtis, C. et al. Te genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups. Nature 486, 346–352 (2012).