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最新發表在CLINICAL INFECTIOUS DISEASES(IF = 8.736)的韓國研究顯示,NA停藥時HBsAg水平、鞏固治療時間和有無肝硬化是停藥後復發的決定性因素,聯合這些指標來指導停藥則可降低NA停藥後復發風險,可進一步最佳化完善指南的停藥標準。

研究方法

該研究回顧性分析488例NA治療後停藥的慢乙肝患者(262例HBeAg陽性和226例HBeAg陰性),所有患者NA治療前HBV DNA ≥ 20000 IU/mL,90.8%的患者ALT升高(ALT > 80 IU/L)。評估這部分患者是否根據APASL、AASLD和EASL指南規範停藥,調查NA停藥後復發情況。

患者基線

納入患者中男性佔57.4%,停藥時平均年齡為45.7歲,肝硬化佔27.5%。53例患者進行了基因型分析,且均為基因C型。

所有患者平均治療時間為33.6個月,停藥時平均HBsAg和中位ALT水平分別為3.02 log copies/mL和22 IU/L。40%的患者根據APASL指南停藥。

研究結果

01 NA治療慢乙肝患者停藥後複發率和失訪率高

NA停藥後中位隨訪73.3個月,分別有454、411、288和96例患者在1、2、5和10年有隨訪資料,而分別有15、26、61和74例患者在1、2、5和10年失去隨訪(超過1年無訪)。

71.2%和50.7%的患者發生病毒學復發(VR)和臨床復發(CR)。其中HBeAg陽性和HBeAg陰性患者的病毒學複發率無顯著性差異(P = 0.577),HBeAg陽性患者的臨床複發率顯著高於HBeAg陰性(P = 0.023)。

其中1、2、5和10年的累積病毒學複發率分別為54.1%、65.0%、73.5%和76.1%(HBeAg陽性分別為55.5%、66.5%、74.8%和76.4%;HBeAg陰性分別為52.5%、63.3%、71.9%和76.0%);1、2、5和10年臨床複發率分別為33.2%、45.0%、54.7%和56.6%(HBeAg陽性分別為37.9%、49.2%、60.6%和62.3%;HBeAg陰性分別為27.9%、40.0%、48.0%和50.1%)。病毒學複發率和臨床複發率在停藥前2年呈現出陡峭的上升,此後又出現了平緩的上升。

02 不規範停藥的患者復發風險顯著高於規範停藥的患者

HBeAg陽性和陰性患者中,根據指南停藥的患者病毒學複發率和臨床複發率顯著低於未按指南停藥的患者(分別為P = 0.005和P = 0.018;P = 0.010和P = 0.016)。

03 停藥時HBsAg水平和鞏固治療是慢乙肝患者NA停藥後復發的獨立預測因素

HBeAg陽性慢乙肝患者中,停藥時HBsAg水平和鞏固治療2年是HBeAg陽性患者病毒學復發的獨立預測因素,鞏固治療2年是臨床復發的獨立預測因素。HBeAg陰性患者,只有HBsAg水平為病毒學復發和臨床復發的獨立預測因素。

04 若聯合多指標指導慢乙肝患者NA停藥,則2年復發風險可降低至15%-50%

HBsAg與所有患者NA停藥後復發顯著相關。其中288例患者的時間相關ROC分析顯示,HBeAg陽性患者中,HBsAg預測病毒學復發的最佳臨界值為562.3 IU/mL(敏感度為87.8%,特異性為43.1%),HBeAg陰性患者為794.3 IU/mL(敏感度66.6%,特異性62.6%)。

按指南停藥的HBeAg陽性患者的2年病毒學複發率為56%;同時符合指南停藥和HBsAg < 560 IU/mL的患者的2年病毒學複發率降至25%;同時符合 HBsAg < 560 IU/mL與鞏固治療2年的患者的2年病毒學複發率降至16.7%。

按指南停藥的HBeAg陰性患者的2年病毒學複發率為54.9%;同時符合指南停藥和HBsAg < 800 IU/mL的2年病毒學複發率降低至43.3%;同時符合指南停藥和HBsAg < 800 IU/mL和無肝硬化的患者的2年病毒學複發率降低至35.2%。

對於HBeAg陽性患者或HBsAg ≥ 800 IU/mL的HBeAg陰性患者,是否有肝硬化不會影響其2年病毒學復發風險(P值均 > 0.05)。

HBsAg < 800 IU/mL的HBeAg陰性肝硬化患者的2年病毒學複發率顯著高於非肝硬化患者(P = 0.026),肝硬化是這部分患者2年病毒學復發的唯一危險預測因素。

總結

我國核苷經治患者群體較大,患者都期望能安全停藥,中國2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》指出對於HBeAg陽性慢乙肝患者NA治療後,為減少復發需延長療程,而對於HBeAg陰性慢乙肝患者NA治療後建議HBsAg消失且HBV DNA檢測不到後停藥隨訪。然而NA治療的慢乙肝患者HBsAg清除率極低且復發風險極高,因此很多專家並不建議NA治療後停藥,認為應該長期服用。但NA停藥的訴求仍然強烈,因此也成為了慢乙肝研究的熱點問題。該研究證實了NA停藥後HBsAg水平較低和鞏固治療可降低慢乙肝患者復發風險,然而聯合多項指標指導停藥的慢乙肝患者復發風險雖然降低但仍很高,且以往研究證實HBsAg清除後永續性佳,復發風險低。因此NA治療的慢乙肝患者獲得HBsAg清除可能是最安全的停藥策略。

參考文獻:

Song DS, Jang JW, Yoo SH, et al. Improving the prediction of relapse after nucleos(t)ide analogue discontinuation in patients with chronic hepatitis B[J]. Clin Infect Dis, 2021.

本文轉自:雨露肝霖

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