乙肝cccDNA藥物篩選，衣殼組裝調節劑，干擾模板生物合成

在Myrcludex B曾經發表過的科研文獻中，負責該藥的科研人員利用了細胞培養感染系統，鑑定出環孢素a (CsA)衍生物可與NTCP相互作用，可抑制乙肝病毒進入，而不會干擾NTCP的轉運功能。這個發現表明，NTCP的HBV受體功能可能是被選擇性地靶向，以避免發生和抑制宿主功能相關的潛在副作用。還有基於阻斷新cccDNA分子形成方向，但對其抑制機制和作用靶點，目前還未闡明。

比如，在乙肝病毒附著之後，肝細胞透過內吞攝取HBV，已有科研人員證明是小凹蛋白依賴的，而在永生化原代人肝細胞(PHH)和HepG2細胞中是網格蛋白依賴的。網格蛋白介導的內吞抑制劑，例如水飛薊賓和氯丙嗪，能夠阻止HBV的吸收。透過從頭感染和細胞內迴圈途徑，合成新的cccDNA複製，都需要將rcDNA轉化成為cccDNA。

上述這一步驟涉及到許多宿主酶，包含DNA修復酶TDP2或tdp相關蛋白、瓣結構特異性內切酶1 (FEN1)、DNA聚合酶α(Polα)和kappa (POLK)、DNA拓撲異構酶I (TOP1)和II (TOP2)和DNA連線酶。這些酶的化學抑制和siRNA或CRISPR/cas9介導的表達下調，抑制了cccDNA的擴增。而在對直接靶向cccDNA的化合物篩選時，目前已有2種雙取代磺胺(DSS) CCC-0975和CCC-0346，被鑑定為rcDNA轉化為cccDNA的特異性抑制劑。

要想根除HBV感染，清除cccDNA可以透過殺滅感染肝細胞或透過促炎細胞因子和DNA靶向酶作用，以非細胞溶解方式實現。比如，宿主先天和適應性免疫應答，可透過自然殺傷細胞與細胞毒性T淋巴細胞清除感染的肝細胞，從而降低肝臟中的cccDNA水平。目前這個方向的科研專案已有，但存在一定的爭議。比如，一些細胞因子，IFN-α、IFN-γ、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，以及淋巴因子-β受體(LT-βR)的啟用，可透過啟用核脫氨酶APOBEC3A和3B誘導cccDNA降解而不引起細胞死亡。