基因突變和胃腸間質瘤GIST的發生發展息息相關，但這僅僅是一個不太能抓住患者和醫生興趣的支援GIST進行基因檢測的次要原因——畢竟幾乎每個腫瘤的發生發展都和這種“看上去很高階但不知道有什麼用”的基因突變有密切的關係。接下來幾期我準備和大家探討一下基因突變和胃腸間質瘤臨床應用的關係，今天首先來談基因檢測對於GIST診斷的臨床意義。

1. 幫助免疫組化確診疑難病例。

在如何確診胃腸間質瘤這一期中，我曾經提到過這個情況。如果一個病例的免疫組化結果不是CD117和DOG-1雙陽性，甚至沒有一個陽性，那麼這個患者還能確診GIST嗎？事實上我們並不能完全否認GIST的診斷，因為如果基因檢測存在KIT或PDGFRA錯義突變，還是可以確診為GIST的。在基因檢測的支撐下，臨床上一些疑難病例就是透過圖一的診斷思路最終達到或排除GIST的診斷的。

圖一 胃腸間質瘤診斷流程1

2. 幫助確診病例判斷該腫瘤的生物學性質。

對於確診為GIST的患者，能否透過基因檢測判斷這個患者的腫瘤生物學性質（也就是惡性程度高低）呢？雖然基因突變結果和原發性GIST切除後高危，中危或低危沒有直接關係，但它還是能大致判斷一個GIST患者最終是得的是“疥癬之疾”還是“難治之症”的。

2.1. KIT Exon11突變比Exon9突變是更好的事情嗎？

自從2000年進入GIST治療領域後，伊馬替尼已經從根本上改變了大部分GIST患者的最終轉歸。甚至業界有人曾經半開玩笑地提出：“沒有經過伊馬替尼治療的晚期GIST都不能稱之為真正的晚期GIST”。所以，現在要從一個研究或一篇文章中看出GIST單純的生物學性質比伊馬替尼前時代難了很多。為了探尋GIST的生物學侵襲性和基因突變之間的關係，我們查閱了一些GIST手術切除後復發情況的相關資料。2015年，Joensuu H教授總結了1091例患者的相關資料，這些患者符合以下三個條件：第一，均為原發性GIST並進行了根治性切除，非復發轉移性GIST；第二，術前和術後都沒有使用過靶向藥物；第三，有原發性基因突變的資料可以獲得2。從這篇文章中給出的結果我們可以初步判斷具有不同原發性基因突變的GIST患者其腫瘤的侵襲性如何。例如從圖二中，我們可以看出，原發性PDGFRA突變和野生型擁有相對最好的生物學性質，侵襲性較低，而KIT突變在術後更容易復發。進一步分析可以看出（如圖三），同樣是PDGFRA突變，Exon18比Exon12生物學性質更好，但即使是Exon12突變，其手術治癒率也可達到80%。再來看看KIT突變（圖四），其生物學性質最佳的應該是Exon17和Exon13突變，當然這兩種原發性突變相對很少，均不超過患者人群的1%。Exon11和Exon9突變是GIST中最為常見的兩種原發性突變，但在生物學性質上卻拖了後腿，特別是Exon9突變，而且靶向藥物治療效果也不佳（這一點在後面的文章中還會提到）。

圖二 GIST手術後KIT和PDGFRA基因突變和復發情況之間的關係2

圖三 GIST手術後不同的PDGFRA基因突變和復發情況之間的關係2

圖四 GIST手術後不同的KIT基因突變和復發情況之間的關係2

如果我們進一步深入分析，我們還會發現更多有意義的現象。比如KIT Exon11突變是發生比例最高的突變，整體生物學性質不佳，但不同型別Exon11突變差異卻很大。如圖五A中所示重複性突變生物學性質最佳，幾乎術後不會復發，而缺失性突變特別是插入缺失性突變預後最差，超過50%的患者術後腫瘤會復發，Exon11點突變生物學性質位於前兩者之間。缺失性突變中缺失密碼子的長度也和生物學性質相關（圖五B）。只缺失一個密碼子的GIST生物學性質和點突變基本類似，但如果缺失的密碼子超過2個以上，其生物學性質就接近最惡性的插入缺失性突變了。在所有缺失性突變中，位點557和558的缺失性突變最為常見，但也更惡性一些（圖五C）。另外也不是所有點突變生物學性質都令人滿意，比如位點559上的纈氨酸被天冬氨酸替代（V559D）就是個惡性程度堪比Exon11 557-558缺失性突變和Exon9突變的不良點突變（圖五D）。

圖五 GIST手術後KIT基因Exon11不同突變型別和復發情況之間的關係2

2.2 野生型是“好事情”嗎？

從上面圖二中，我們可以看出：相比較KIT Exon11缺失性突變而言，野生型（WT，Wild Type）明顯是一個侵襲性相對較低的基因突變型別。上一期 GIST基因檢測的臨床意義(二) 中我曾經提到了，所謂野生型GIST是指KIT和PDGFRA沒有發生突變的GIST，這一類GIST佔全部GIST的10-15%左右。經過進一步的研究發現，這一類GIST是有多種不同型別的GIST組成的，存在其他不同型別的基因突變。最常見的野生型GIST是琥珀酸脫氫酶缺陷型GIST（Succinate DeHydrogenase complex mutation, SDH mutation），常見於年輕女性和兒童的GIST。這類突變的GIST侵襲性如何呢？圖六（左）是SDH缺陷型GIST伊馬替尼治療的無復發生存情況。和KIT Exon11這種相對敏感的原發性基因突變相比，SDH缺陷型GIST患者在一年左右即出現了伊馬替尼的耐藥，但從圖六（右）的總生存率來看，即使對伊馬替尼不敏感（其實對以KIT和PDGFRA為靶點的靶向藥物都不敏感），其總生存率依然遠遠好於KIT Exon11突變的GIST患者。這個情況除了用患者年輕體力好，治療意願強來解釋外，其腫瘤的侵襲性較低也是個重要的因素。

圖六 S0033 Trial KIT Exon11和SDH缺陷型GIST生存情況3

神經纖維瘤病I型（NeuroFibromatosis type I，NF-1）也非常容易合併腸道的野生型GIST，而這一類GIST對於伊馬替尼等靶向藥物也不敏感。圖七是NF-1相關的GIST和其他GIST手術後預後情況的對比。雖然沒有靶向藥物的保護，但NF-1相關的GIST無論在術後復發的情況還是死亡的情況，都不比以KIT突變為主的其他GIST差，這也說明了這類野生型GIST的侵襲性較低。所以，如果一個GIST患者的腫瘤原發性突變是野生型，那麼腫瘤本身的生物學性質很大可能相對較好，但另一方面治療上也基本無有效藥物可用。關於後一點，今後的內容還會詳細闡述。

圖七 NF-1 GIST和其他型別GIST預後對比4

給醫生的話：

關於基因檢測和GIST的診斷

當我們在臨床上透過手術或穿刺獲得了基因的突變狀況分析後，我們在確診GIST的同時也對該患者的基本轉歸有個大致的判斷，這非常有利於我們制定治療的目標和判斷預後。但是當基因檢測的結果和復發風險判斷結果矛盾時，比如一個Exon11缺失性突變但腫瘤核分裂相很低時，目前的觀點是復發風險判斷比基因檢測結果更為可靠。