衰老預示機體組織老化，衰老細胞可以被免疫系統所清除，從而避免細胞癌變。但衰老細胞會隨著年齡的增長而積累。作為機體的一部分，免疫系統本身也會老化。衰老的免疫系統包括伴隨胸腺退化的幼稚T細胞減少，和成熟CD4/CD8 T淋巴細胞的積累。與年輕人相比，在受到抗原刺激後，老年人的免疫系統主要是因為免疫儲備減少導致的免疫效率降低。
癌症發病率隨年齡增長而增加。因為化療副作用風險，老年癌症患者更為謹慎使用化療。靶向免疫檢查點的免疫治療，如PD-1和PD-L1，最近已成為癌症領域中的一種新型治療藥物，與化學治療相比，其應答率更高且相對副作用小。那麼臨床老年患者療效怎麼樣？副作用能不能受得了？
一、免疫系統的淋巴細胞衰老
隨著衰老成熟T細胞不斷累積。T細胞分化為記憶表型過程中，CD28和CD27的表達逐漸降低。在個體水平上，CD28+/ CD27+在整個CD4和CD8淋巴細胞亞群中的比例會隨著年齡的增長而降低。據估計，幼稚的T細胞庫（CD28+/CD27+）每年減少3％。此外，晚期分化的T細胞具有類似NK的行為。它們透過非MHC介導的相互作用識別細胞，且在高度分化的T細胞中表達其它NK受體KLRG1，NKG2D和NKG2A。
T細胞的衰老和衰竭是兩個不同的過程。分化成熟的T細胞喪失增殖能力（Ki-67，CFSE），但保留原有的免疫功能。與年輕人相比，老年人的CD4和CD8 T細胞在超抗原刺激後，其免疫功能是相同的或有時還會增加，這表明衰老過程中，儘管其幼稚T細胞較年輕狀態時明顯減少，免疫系統中的效應型記憶T細胞仍然能夠持續發揮作用。在日本人群中，已經證明此類CD4+T細胞在110歲以上人群中的功能和細胞毒性明顯更高。
二、年齡相關的免疫缺陷
從老年流行病學資料中，大家常認為是老年人免疫力下降導致的心血管疾病和癌症增加，但文獻中並沒有足夠的科學證據。心血管疾病的發病率與白細胞染色體端粒的長度有關。較短的白細胞端粒長度易出現心血管疾病事件。
伴隨著人的成長，免疫系統無法將體內自我抗原與非我抗原區分開來，從而導致自身免疫增強，甚至自身免疫性疾病。隨著年齡的增加，免疫性甲狀腺炎和關節炎的發病危險性明顯增加，這與衰老的T細胞不斷累積有關。由於高度成熟T細胞採用非特異性方式識別其靶標，因此它們對自身抗原陽性的細胞可能變得更為敏感。臨床上觀察到針對老年癌症患者PD-1和PD-L1免疫治療出現嚴重的副作用，應該考慮與啟用自身免疫有關。
隨著年齡的增長，癌症發病率的增加可能間接暗示了免疫監測會因衰老而減弱，但這並不沒有科學依據。實驗發現，老年人的CD4調節性T細胞（T-REG）以及其他免疫細胞如MDSC水平並沒有減少。有報告顯示，與年輕組相比，老年肺癌患者外周血單核細胞中，分化成熟的（CD28-CD57+）T細胞要比幼稚（CD28+）CD8-T細胞多得多。而且意外發現一些CD57+CD8-T細胞表達CD28。腫瘤免疫治療中CD28T細胞具有重要功能，而在對肺癌患者進行抗PD-1/ PD-L1治療後，發現CD28 + CD8-T細胞具有高度增殖性（Ki67 +），並且伴有CD28的表達。
三、T細胞功能障礙和癌症
腫瘤細胞表達T細胞上的抑制性分子抑制了T細胞抗腫瘤免疫力。正常生理狀態下，T細胞活化後，T細胞生理性表達抑制性受體，以負調控T細胞活化和增殖。面在癌症和慢性感染等慢性抗原暴露條件下，這些抑制性受體在T細胞上不斷積聚而導致免疫失活。這種作用是透過直接或透過T細胞活化T細胞所必需的共刺激分子CD 28對TCR-CD3進行去磷酸化來實現的。CTLA-4和PD-1是目前發現兩個主要的免疫檢查點抑制性受體。TLA啟用後，CTLA-4迅速出現，PD-1主要在啟用後聚集在外周T細胞中。在癌症患者中，與外周血相比，PD-1和其他抑制性受體（TIM-3，LAG-3）在腫瘤微環境中的淋巴細胞中過表達。PD-1是目前的明星抗體，因為靶向PD-1及其配體PD-L1的單克隆抗體在許多癌症治療適應症中均獲得成功。
四、老年癌症免疫治療進展
1.腫瘤免疫治療概述
自從PD-1 / PD-L1和CTLA-4抑制劑的臨床療效得到證實以來，這些免疫治療不斷得到確認和廣泛應用。目前已在20多種癌症中觀察到明確的客觀臨床反應，並已獲批19種臨床適應症（黑素瘤，NSCLC，腎細胞癌，膀胱癌，乳腺癌，霍奇金淋巴瘤，食管癌，MSI-H等）。抗PD-1和抗PD-L1代表具有最多臨床適應症的免疫調節抗體，目相關進展最為迅速。截至2019年底，有2975項單獨或與聯合其他療法的臨床試驗。七種抗目前，全球目前已有7種PD-1抗體和2種抗PD-L1抗體上市。第二代免疫治療主要是多種免疫調節劑聯合（即抗PD-（L）1和抗CTLA-4），或聯合傳統治療（化療，放療，抗血管生成靶向治療等）。這些治療最初為在二線或三線治療獲得了成功，目前一線免疫治療臨床試驗也獲得了廣泛成功。
經過長期隨訪，免疫治療的許多患者，如黑色素瘤、非小細胞肺癌、透明細胞、腎癌，其免疫可長期應答。這些患者總的5年生存率顯著提高，其中有一些可認為是治癒。PD-L1的表達或微衛星不穩定狀態允許在某些適應症中選擇用於這些治療的患者，但這些生物標誌物仍不完善，新的生物標誌物仍處於探索階段。目前許多生物標誌物正在臨床評估（腫瘤突變載荷、IFN、腫瘤微環境中免疫檢查點抑制因子表達、腸道菌群、腫瘤微環境浸潤CD8+T細胞表達等）。從全球大量的臨床來看，PD-1/PD-L1軸抑制劑的免疫治療具有良好的耐受性。與化療相比，免疫治療相關3級和4級副作用的發生率更低。
2.老年腫瘤免疫治療臨床療效
文獻資料顯示老年疫苗免疫反應率低，且伴有年齡相關免疫衰老，因此推測老年人對針對免疫檢查點的免疫治療（抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4）可能會療效不佳。但實際上，在大多數已發表抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4的免疫治療研究和薈萃分析中，透過統計各種臨床療效指標總生存期，無復發生存期，RECIST反應）發現，在非小細胞肺癌、透明細胞腎癌、黑色素瘤、頭頸癌中，年齡在65至75歲之間的患者與65歲以下的患者療效並沒有區別。
但是，對於75歲以上的腫瘤患者，目前仍然存在爭議。臨床在肺鱗癌或肺腺癌、轉移性腎透明細胞癌和食管鱗癌患者的Ⅲ期臨床試驗中上，有報道發現了PD-1 / PD-L1治療的抗藥性。但其他NSCLC免疫治療試驗發現，抗PD-1治療對70或75歲以上的腫瘤患者仍然有效。此外，在轉移性黑色素瘤、晚期膀胱癌的腫瘤患者中，並沒觀察到這些治療有明顯的年齡限制，臨床資料顯示70歲以上或75歲以上受試者的臨床療效與年輕患者基本一樣。更為有趣的是，已有報道在90歲以上的轉移性黑色素瘤患者患者中使用抗PD-1或抗PD-1和抗CTLA-4的組合治療後仍然有臨床療效。
因此，75歲以上人群對免疫治療的有效性在臨床上應該根據不同癌種進行區別對待。此外，由於臨床試驗的入選排標準中，通常要求患者需要良好的體力狀態、正常的肝腎功能以及無自身免疫性疾病，老年患者透過被排除在臨床試驗之外。這些現狀導致75歲以上人群仍需透過臨床的進一步應用。
最近在轉移性黑色素瘤免疫臨床試驗研究表明， 60-80歲的老年患者抗PD-1治療可能更為有效。為解釋這種現象，研究人員在用抗PD-1治療的老年小鼠和黑色素瘤患者中都發現CD8+T細胞與調節性T細胞比率的增加。老年受試者對免疫治療更為有效的另一種推測是由於長期暴露於環境致癌物，這些老年患者的腫瘤細胞包含更多的突變或新抗原。據報道在大細胞淋巴瘤治療過程中，T細胞與針對CD19分子的抗體片段（scFv）組成的受體（CAR T細胞）一起使用時，老年患者較年輕受試者的臨床有效率差不多，但臨床CR率更高（62％比46％）。
3.老年腫瘤免疫治療的安全性
總體而言，與普通人群或年輕患者相比，接受免疫治療的老年患者並沒有更高的一般或嚴重的不良事件（尤其是3級或4級）。在大量抗PD-1 / PD-L1、抗CTLA-4的單一治療和抗PD-1與抗CTLA-4聯合治療的各種臨床試驗中，老年腫瘤患者的不良事件增多的報道並不多。一些研究報告，抗PD（L）-1和抗CTLA-4的免疫療法中，超過80歲老齡患者的毒副反應略有增加。
此外老年患者免疫治療的副作用發生率並沒有顯著升高，但由於老年基礎疾病和功能儲備降低因素，這些副作用對老年人的生存影響可能更為明顯，在應用過程中應該重視對老年基礎疾病的管理。
總之可以肯定的是老年人針對阻斷PD-1/PD-L1免疫治療的毒性比化療低，臨床應用的安全性是有保證的。
五、老年腫瘤免疫治療問題與展望
目前研究表明，老年腫瘤患者的免疫治療療效是確切的。隨著患者年齡的增長，毒副反應並沒有明顯增加。在年齡上，75歲以下患者的臨床療效已得到充分證明。
目前老年腫瘤免疫治療存在的問題主要有，第一，超過75歲的療效存在一定的爭議。老年患者對不同型別腫瘤的治療反應也存在差異，需要進一步臨床觀察。第二，關於老年患者的臨床資料並不多，大部分臨床研究將老年患者排除在外，年齡相關免疫治療資料大部分也是透過回顧性研究獲得，且老年患者例數偏少。第三，定義老年人的年齡範圍因不同研究（年齡在65至75歲之間）而存在差異，這也使薈萃分析變得更為困難。因此，在臨床研究中，不能簡單地按年齡來區分，而應按照統一的標準（PS評分：0-1）來選擇老年患者，從而更為科學地排除基礎疾病嚴重的患者。同時透過合理老年醫學評估來設計臨床試驗，將有助獲得關於老年腫瘤患者免疫治療的臨床資料。
由於臨床試驗嚴格的納入標準，導致老年患者統計資料更偏向健康老年患者，與老年的真實世界存在明顯的距離。因此，臨床真實世界研究的資料更有價值。一項肺癌免疫治療真實世界研究發現，70歲以上的患者的總生存率時間和無進展生存時間均較年輕患者短，兩組之間的毒性相同。明確老年人年齡標準及老年醫學標準來評估臨床資料、開展針對老年患者的臨床試驗等工作將為老年腫瘤患者的免疫治療提供更多的循證醫學證據。