以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為代表的癌症免疫治療具有與既往傳統放化療和靶向治療不同的機制，為腫瘤患者帶來新的希望。多種ICI已被多國藥品管理部門批准用於不同瘤種的治療。儘管部分患者可獲得長期持續應答，但ICI單藥的客觀緩解率（objective response rate，ORR）並不高，在某些二線及以上治療的研究中應答率僅10 %~20%［1-2］。如何充分利用這一新型治療手段使更多患者獲益是腫瘤學家關注的熱點。臨床研究顯示，聯合不同機制的ICI有助於提高療效［3-7］。目前程式性死亡［蛋白］ -1 （ programmed death-1，PD-1）抑制劑和溶細胞性T淋巴細胞相關抗原4（cytolytic T lymphocyte-associated antigen 4 ， CTLA-4 ）抑制劑的聯合治療方案已獲美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准用於不可切除或轉移性黑色素瘤、初治中高危晚期腎細胞癌、經治DNA 錯配修復缺陷/ 高度微衛星不穩定（mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high，dMMR/MSI-H）型轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）、索拉非尼經治肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC），以及初治非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，在胃癌等其他瘤種中也觀察到一定療效。本文旨在對ICI聯合治療的機制、藥代動力學及其用於不同瘤種的有效性和安全性進行綜述。
1、ICI聯合治療的機制
1.1 抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體的作用機制
Ipilimumab是最早獲批用於癌症治療的抗CTLA-4單克隆抗體（單抗）類ICI。CTLA-4是表達在調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）、活化CD4+ T細胞及耗竭樣T細胞等表面的免疫抑制分子。抗原提呈細胞（antigen-presenting cell，APC）上的CD80/CD86透過與共刺激受體CD28結合活化免疫反應，而CTLA-4以更強的親和力與CD28競爭結合CD80/CD86，使CD28 從APC上脫落，從而限制其進一步介導免疫啟用、誘導免疫耐受併產生耗竭樣T細胞［8］。使用抗CTLA-4單抗可以阻斷上述抑制作用，恢復由CD28與CD80/CD86結合介導的免疫啟用訊號， 刺激淋巴結中腫瘤特異性T細胞活化和增殖。由於腫瘤微環境中也存在表達CTLA-4的Treg和耗竭樣T細胞，因此抗CTLA-4單抗在腫瘤區域性也可發揮作用［8-9］。此外，全人源性免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）製劑ipilimumab與Treg細胞表面的CTLA-4分子結合還可發揮抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）作用，誘導腫瘤微環境中的巨噬細胞清除高表達CTLA-4的Treg，保留低表達CTLA-4的CD8+效應T細胞，提高抗腫瘤免疫反應效率［10］。抗CTLA-4單抗還可在適應性免疫應答啟動和早期階段刺激Th1樣CD4+ T細胞擴增，促進記憶性T細胞的形成以及向腫瘤組織遷移［11］。
另一種免疫抑制分子PD-1通常表達在迴圈腫瘤特異性T細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞和腫瘤微環境中其他細胞表面，與表達在腫瘤細胞或腫瘤浸潤免疫細胞表面的程式性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）結合，傳遞免疫抑制訊號。使用抗PD-1或PD-L1單抗可阻斷該抑制訊號，增強CD8+效應T細胞增殖和腫瘤區域性免疫應答。其他型別免疫細胞（如樹突狀細胞、B細胞）也可受PD-1/PD-L1通路抑制，因此抗PD-1或PD-L1單抗可同時產生非T細胞依賴的抗腫瘤效應［8，12］。
1.2 抗PD-1和抗CTLA-4的協同作用
CTLA-4和PD-1途徑在抗腫瘤免疫中均扮演了“剎車”的角色，但兩者在作用機制、主要作用部位（淋巴結和腫瘤微環境）和影響的免疫應答階段（T細胞啟用階段和效應階段）方面有所區別，因而同時阻斷這兩條通路極有可能發揮協同效應［1，8，13-14］。動物實驗發現，與單獨阻斷PD-1相比，聯合抗CTLA-4單抗可提高小鼠對腫瘤的免疫應答並促進產生記憶T細胞預防腫瘤復發［15］，促進腫瘤退縮、減少Treg細胞和增強腫瘤區域性淋巴細胞浸潤的作用得到累加，耗竭樣CD8+ T細胞減少，啟用的CD8+效應T細胞和Th1 樣CD4+效應T細胞增多［16］。流式細胞術分析顯示，抗PD-1單藥僅誘導PD-1+ CD8+ T細胞增殖， 而聯合組同時誘導PD-1+和PD-1低表達CD8+ T細胞增殖［16］。
2、抗PD-1和抗CTLA-4聯合治療的藥代動力學/ 藥效動力學
藥代動力學/藥效動力學（pharmacokinetics/ pharmacodynamics，PK/PD）分析顯示，抗PD-1單抗納武利尤單抗和抗CTLA-4單抗ipilimumab 聯用不影響ipilimumab的代謝清除［17］。與納武利尤單抗單藥相比，納武利尤單抗清除率在聯用ipilimumab每6周1 mg/kg時升高17%，聯用ipilimumab每3周3 mg/kg時升高29%，聯用ipilimumab每3周或每12周1 mg/kg時無明顯差異［18］。針對不同人群的研究顯示，亞洲或中國患者接受納武利尤單抗、帕博利珠單抗（抗PD-1單抗）或ipilimumab單藥治療的PK/PD與非亞洲患者差異無統計學意義［18-19］。在中國經治實體瘤患者中開展的Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-672研究旨在評估納武利尤單抗3 mg/kg每2周1次聯合ipilimumab 1 mg/kg每6周1次（佇列A）、納武利尤單抗3 mg/kg聯合ipilimumab 1 mg/kg每3周1 次共4次隨後納武利尤單抗240 mg每2周1次（佇列B）、納武利尤單抗1 mg/kg聯合ipilimumab 3 mg/kg每3周1次共4次隨後納武利尤單抗240 mg 每2周1次（佇列C）3種劑量方案用於中國患者的PK/PD特徵，初步結果顯示，聯合治療中納武利尤單抗和ipilimumab的PK資料與既往其他Ⅰ期研究中各單藥治療的PK資料相似［20］。
3、ICI聯合治療在多瘤種中的探索
3.1 不同瘤種臨床試驗中的有效性結果
黑色素瘤ICI聯合治療的優勢最早在惡性黑色素瘤中被證實（表1）。全球Ⅲ期臨床試驗（CheckMate-067）中，初治不可切除或轉移性黑色素瘤患者接受納武利尤單抗聯合ipilimumab 治療後，ORR（57.6% vs19.0%）、主要終點無進展生存時間（progression-free survival，PFS；11.5個月 vs 2.9個月，P<0.001）和長期隨訪總生存（overall survival，OS；未達到 vs 19.9個月，5 年OS率52% vs26%，P<0.001）均優於ipilimumab 單藥［3-4，21］。此外，Ⅰb期臨床試驗中晚期黑色素瘤患者接受帕博利珠單抗聯合ipilimumab治療的耐受性尚可，ORR為61%，估計1年PFS率為69%，1年OS率為89%［22］。
3.1.1 腎細胞癌
全球Ⅲ期臨床試驗（CheckMate-214）中， 初治中高危晚期腎細胞癌患者接受納武利尤單抗（3 mg/kg）聯合ipilimumab（1 mg/kg）治療的ORR（42% vs 27%，P<0.001）和OS（未達到 vs 26.0個月，P<0.001）均優於標準治療舒尼替尼［ 23 ］ 。長達 42 個月的隨訪顯示，聯合治療組維持OS 獲益（ 4 7 . 0 個月 vs 2 6 . 6 個月， P<0.001）［24］。
3.1.2 結直腸癌
dMMR/MSI-H腫瘤能產生大量突變和腫瘤新抗原，對ICI治療有較好的應答。Ⅱ期臨床試驗（CheckMate-142）中，伴dMMR/MSI-H的經治mCRC（76%既往至少接受過二線治療）患者接受納武利尤單抗（3 mg/kg）聯合ipilimumab（1 mg/kg）治療的ORR為58%，1年PFS和OS率分別為71%和85%［25］，同研究中納武利尤單抗單藥治療佇列中分別為32%、50%和73%［26］。聯合治療佇列的PFS和OS曲線更平緩，24個月PFS率和OS率高達60%和74%，有效患者的療效維持時間更長［25］。這些結果提示在阻斷PD-1 的基礎上增加CTLA-4抑制劑有助於改善長期療效。此外，CheckMate-142一線治療佇列顯示納武利尤單抗（3 mg/kg）每2周1次聯合ipilimumab（ 1 mg/kg）每6周1次方案用於初治dMMR/ MSI-H mCRC患者，ORR達到69%（其中6例完全緩解），24個月PFS和OS率分別為74%和79%［27］。NICHE研究還顯示，可切除結腸癌患者接受1劑ipilimumab（1 mg/kg，第1天）聯合2劑納武利尤單抗（3 mg/kg，第1、15天）治療後6周內手術，20例dMMR患者均達到病理學緩解［28］，提示這種聯合方案有望成為未來dMMR/ MSI-H結直腸癌患者的標準新輔助治療。
近年研究發現DNA錯配修復功能完好/微衛星穩定（mismatch repair-proficient/microsatellite stable，pMMR/MSS）型結直腸癌中腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）較高的患者接受ICI聯合治療可能有效。Ⅱ期臨床試驗CCTG CO.26 中，TMB≥28個突變/Mb的難治性mCRC患者（絕大多數為pMMR）接受PD-L1抑制劑度伐利尤單抗聯合CTLA-4抑制劑tremelimumab每4周1次治療4 個週期，OS優於最佳支援治療對照組（5.5個月 vs 3.0個月，P=0.004）；而在TMB<28個突變/Mb亞組中，兩組OS差異無統計學意義［29］。
3.1.3 肝癌
Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（CheckMate-040）顯示， 接受不同劑量納武利尤單抗聯合ipilimumab治療的索拉非尼經治HCC患者ORR為31%~32%，並且表現出持久應答；而同研究中接受納武利尤單抗單藥治療的患者為14%~19%。與其他聯合治療劑量方案相比，接受納武利尤單抗（1 mg/kg） 聯合ipilimumab（3 mg/kg）每3周1次治療4個週期，後改為納武利尤單抗240 mg每2周1次劑量方案治療的患者中位OS較長［6］。
3.1.4 肺癌
近年來抗PD-1/PD-L1單抗已成為NSCLC的標準治療之一， ICI聯合治療有望帶來進一步獲益。Ⅲ期臨床試驗（ CheckMate-227 ） 顯示，初治NSCLC 患者接受納武利尤單抗（3 mg/kg每2周1次）聯合ipilimumab（1 mg/kg 每6周1次）治療的OS優於化療組（17.1個月 vs13.9個月，HR=0.73，95% CI：0.64~0.84）。
聯合治療在維持長期緩解方面有一定優勢， PD-L1≥1%的患者中，聯合治療和納武利尤單抗單藥治療組中位緩解維持時間分別為23.2和15.5個月；PD-L1<1%的患者中分別為18.0和8.3 個月［ 7 ］。另一方面，評估帕博利珠單抗聯合ipilimumab用於經治NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（KEYNOTE 021）未達到既定研究目標（ORR為30%，與ORR>20%的目標相比差異無統計學意義，P=0.085 8）［30］。此外，Ⅲ期臨床試驗（CheckMate-9LA）顯示，另一種ICI 雙藥聯合2 個週期化療方案可有效地用於Ⅳ期NSCLC患者的一線治療，與標準4個週期化療相比，接受納武利尤單抗、ipilimumab聯合2個週期含鉑雙藥化療的患者OS明顯延長，在中期分析時達到主要終點（HR=0.69，P=0.000 6）， 且獲益不受患者PD-L1水平的影響［31］。
3.1.5 胃癌及食管癌
ICI聯合治療用於胃癌及食管癌患者的研究尚處於早期階段，當前資料顯示聯合治療獲益並不明顯。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（CheckMate-032）顯示， 納武利尤單抗單藥、納武利尤單抗1 mg/kg聯合ipilimumab 3 mg/kg，以及納武利尤單抗3 mg/kg聯合ipilimumab 1 mg/kg治療的化療難治性胃、食管或食管胃交界處癌患者，ORR分別為12%、24%和8%，12個月OS率分別為39%、35%和24%［32］。
3.2 瘤種和劑量對聯合治療有效性的潛在影響
不同瘤種患者在腫瘤微環境中導致免疫抑制的機制、TMB、新抗原形成、抗原釋放、免疫原性水平等方面均存在一定的潛在差異，可能影響T細胞啟用和抗腫瘤免疫應答［ 14， 33］， 由此可導致不同瘤種患者治療有效性的差異。不同ICI聯合治療劑量方案對療效的影響可能源於IgG1分子ipilimumab的ADCC作用。大多數抗PD-1/PD-L1製劑無ADCC作用，在機體中表現為純拮抗作用，超過一定劑量後不提高療效，而ipilimumab的劑量與療效和安全性均有明顯相關性［34-35］。已獲美國FDA批准的劑量方案見表2。
此外，一些研究顯示，ICI的療效可受患者體質量指數（body mass index，BMI）的影響， 其原因可能與高BMI患者的免疫抑制表型和慢性炎症患病率較高有關［36-37］。Donnelly等［38］ 報告超重（BMI 25~30 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）惡性黑色素瘤患者聯合治療後的PFS 獲益明顯優於體質量正常的患者；Naik等［39］報告此類獲益僅限於輕度肥胖（BMI 25~35 kg/m2） 患者。體質量因素對其他瘤種患者ICI聯合治療效果的影響有待進一步評估。
3.3 ICI聯合治療的安全性
接受ICI聯合治療的患者不良事件發生率總體高於單藥治療組。上述多項臨床試驗中， 接受納武利尤單抗聯合ipilimumab方案治療患者≥3級的治療相關不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）發生率為20%~55%， 而納武利尤單抗單藥治療對照組中為12.9 %~ 18.9%［3，5，7，23，27，30，32］。聯合治療中TRAE發生率與CTLA-4單抗劑量相關。例如近期研究中接受納武利尤單抗3 mg/kg聯合ipilimumab 1 mg/kg 方案治療的患者≥3級TRAE發生率可控制在30% 左右，低於較早研究中使用ipilimumab 3 mg/kg的方案（>50%，表3）。
儘管ICI聯合治療的TRAE發生率高於ICI單藥，但可能仍低於其他傳統治療（化療或靶向治療），或與之相似。CheckMate-214研究中， 納武利尤單抗聯合ipilimumab和舒尼替尼對照組≥3級TRAE發生率分別為46%和63%［23］；CheckMate-227 研究中，納武利尤單抗聯合ipilimumab組和化療對照組該比例分別為32.8%和36.0%［7］。
ICI相關不良事件具有一定的特徵性。與抗PD-1/PD-L1單抗單藥相比，ICI聯合治療中發生消化系統（腹瀉和結腸炎）、內分泌（垂體炎、甲狀腺功能障礙）和肝臟（肝酶升高）免疫治療相關不良反應（immune-related adverse event，irAE）的風險較高，臨床用藥時應尤其關注［40］。Meta分析結果顯示，接受抗PD-1/PD-L1 單抗聯合抗CTLA-4單抗治療患者的irAE死亡發生率為1.23%，死亡風險較高的irAE包括結腸炎和心肌炎［41］，但該研究未考慮治療劑量的影響，不同劑量聯合治療方案的irAE死亡風險有待進一步評估。在接受ICI聯合治療的結直腸癌患者中，無一例患者發生irAE死亡［5，27］。
在ICI治療期間，尤其是PD-1單抗治療早期，偶有患者發生疾病迅速進展的現象，稱為免疫治療超進展（hyperprogressive disease，HPD）［42］。研究表明，HPD可能與阻斷PD-1通路刺激PD-1+ Treg增殖有關。因此聯合抑制Treg增殖的藥物， 如CTLA-4單抗，可能有助於減少HPD現象［43］。目前臨床研究中關於ICI聯合治療相關HPD的資料較少，有待進一步評估。
4、結 語
對於符合適應證的腫瘤患者，應用不同機制的ICI聯合治療具有強效和持久的抗腫瘤療效。近期獲批和目前在臨床試驗中常用的抗PD-1單抗聯合抗CTLA-4單抗劑量方案的不良事件發生風險較低、安全性可管理，為晚期腫瘤患者提供了一種新的治療選擇。
如何在更好發揮ICI聯合治療優勢的同時減少其不良反應是近階段研究者關注的熱點。近期動物實驗顯示，預防性使用腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制劑可改善抗PD-1單抗聯合抗CTLA-4單抗治療產生的相關結腸炎，並提高抗腫瘤效果［44］，相關Ⅰ期臨床試驗正在進行中。IDO-1抑制劑、OX-40抑制劑、CSF1R抑制劑等正在開發中的新型免疫藥物能否與現有ICI產生協同作用並在安全性可控的前提下提高抗腫瘤作用也有待進一步觀察。此外，許多患者可能在開始免疫聯合治療之初療效較好， 但最終仍發生進展，因此ICI單藥和聯合治療的潛在耐藥機制，包括基因JAK1/JAK2突變導致干擾素γ訊號失活、抗原提呈蛋白β2微球蛋白截短突變導致Ⅰ類主要組織相容性複合體抗原表達下降［45］，以及T細胞活化的抑制受體（V-domain immunoglobulin-containing suppressor of T cell activation，VISTA）上調［46］等也值得進一步研究。除上述幾點以外，今後還有必要在更多臨床試驗中探索對於不同瘤種和不同疾病特徵的患者人群最為合適的免疫聯合治療藥物和劑量方案， 也需要尋找更為精確的生物標誌物來選擇可能有更多獲益的人群。
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