轉自《腫瘤瞭望》

編者按：近年來，隨著醫學技術的不斷進展，靶向治療、免疫治療等治療技術也加入到了血液腫瘤的治療中。在2020 CSCO抗白血病聯盟&抗淋巴瘤聯盟工作會議上，中國醫學科學院血液學研究所血液病醫院白血病中心的王迎教授對近年來急性淋巴細胞白血病（ALL）的免疫治療進展進行了介紹，本文對其講課內容進行整理，以饗讀者。

急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種惡性血液系統腫瘤，兒童ALL的治癒率已經達到90%，但成人ALL的治療效果仍有很大提升空間。傳統的ALL治療以化療和造血幹細胞移植為主要手段，而後以TKIs為代表的分子靶向藥物加入到治療方案中提高了Ph+ALL患者的療效。近年來，免疫治療也成為了ALL重要的治療手段。

2020年，美國國立綜合癌症網路（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在復發難治Ph-ALL的臨床指南中優先推薦的三種治療手段均為免疫治療，分別是CAR-T細胞治療和兩類抗體藥物（CD3-CD19雙功能抗體，CD22單抗）。對於復發難治Ph+ALL患者的治療首選仍是TKI類藥物為基礎的方案，但這三種免疫治療藥物也可用於復發難治Ph+ALL患者。

CAR-T細胞治療

CAR-T細胞治療首先在血液系統惡性腫瘤獲得突破後，臨床試驗在全世界範圍內快速開展，尤其是中美兩國，CAR-T細胞治療相關臨床試驗數量最多。這些臨床試驗一方面推進了CAR-T細胞治療相關研究進展，另一方面也給中國的ALL患者參與臨床試驗的機會。

2020年ASH一組英國真實世界研究顯示，60例青少年和年輕成人（AYA）患者擬使用Tisgenlecleucel，最終49例患者成功製備並回輸了Tisgenlecleucel，CR/CRi率為85%，79%的患者獲得MRD陰性，12個月OS率為78%，12個月RFS率為61%。88%的患者出現CRS，20%為≥3級；31%出現神經毒性，10%為≥3級。真實世界中Car-T治療AYA患者療效和安全性與既往研究一致，再次證實該療法治療年輕成人及兒童的有效性及安全性。

目前用於ALL治療的抗體類藥物主要有兩類——CD3-CD19雙功能抗體（BiTE）和CD22單抗（抗體藥物偶聯物ADC）。CD3-CD19雙功能抗體的作用機制是用CD3端結合CD3+的T細胞，CD19端去結合CD19+的白血病細胞，最終利用T細胞殺傷白血病細胞。CD22單抗與CD3-CD19雙功能抗體的作用機制不同，它透過靶向CD22，使抗體偶聯藥物被細胞內吞到胞內，再透過抗體上連線的卡其黴素的細胞毒性來殺傷腫瘤細胞。

CD3-CD19雙功能抗體

作用機制的不同使得它們各自有其獨特的毒性，CD3-CD19雙功能抗體與CAR-T細胞療法一樣最終透過T細胞殺傷白血病細胞，故而CD3-CD19抗體治療也會出現中樞神經系統毒性（ICANS）和細胞因子釋放綜合徵（CRS）。在Ⅲ期隨機對照TOWER研究中樞系統毒性發生率是9.4%，CRS發生率不到5%，都低於CAR-T的發生率。CD22單抗在毒性方面，除了血液毒性，也有其獨特的毒性。與CD33單抗相似，CD22單抗治療可出現肝靜脈阻塞綜合徵（VOD）。

CD22單抗治療

隨機對照INO-VATE研究結果顯示，11%接受CD22單抗治療的患者會出現VOD，且其中三級以上VOD出現的機率有9%。這兩種抗體藥物起初均用於復發難治B-ALL患者，CD3-CD19雙功能抗體治療後CR/CRh/CRi達44%，CD22單抗治療後CR/CRi達80.7%，而對照組傳統化療對於復發難治ALL總反應率約20%～30%，因此，這兩種抗體治療復發難治ALL均優於傳統化療，同時抗體類藥物和CAR-T細胞治療一樣，獲得緩解的患者70%以上均為MRD陰性，體現出免疫治療不僅緩解率高，緩解質量也高。

做為“現貨”藥物，鑑於其對復發難治ALL的良好療效，數個研究組嘗試將這兩類抗體由復發難治的挽救治療推向ALL治療的“前線”。在2020年NCCN指南中，對Ph-ALL的治療完全緩解後MRD仍為陽性的患者推薦了CD3-CD19雙功能抗體；對於65歲以上老年Ph-ALL患者的一線治療中提到了CD22單抗聯合Mini-hyper-CVD的治療方案。

對於預後不佳的Ph+ALL患者，現在的主要治療手段是化療聯合TKI類藥物，以及造血幹細胞移植。GIMEMA研究組使用免疫治療聯合TKI類藥物治療初診Ph+ALL患者，中位隨訪18月，OS為95%，DFS為88%，雖然現在患者隨訪時間不長，但是這種Chemo-free的思路值得被關注。

免疫治療逐漸成為ALL治療的重要手段。免疫治療對於復發難治ALL的患者，在完全緩解率及MRD陰性緩解率方面明顯優於傳統化療。免疫治療不會止步於復發難治，向更前線的推進探索有可能改變ALL未來的治療模式。