復旦大學藥理學碩士

在七八十歲歷經生老病死的主流外，有極小部分“生存大師”輕輕鬆鬆跨世紀，他們就是百歲老人。百歲老人緣何長壽，對我們又有什麼啟發？本文將從基因、飲食、心理3方面聊百歲老人的特點，希望大家有所收穫。

一、奇怪：越老越健康的百歲老人?

理論上講，年紀越大身體就越差，然而超長壽命的百歲老人卻不是這樣。很多研究論文都表明，百歲老人身體素質常好過（年紀更小的）非長壽老人。

“年齡越大越健康”是為何？百歲老人的健康規律與非長壽的人不同：百歲老人發病通常集中在晚年（比常人晚18-24歲），其餘時間都是活力、健康的，這種現象叫“發病壓縮”。

為探索發病壓縮的奧祕，科學家從上世紀開始進行了百歲老人研究。

最早的百歲研究來自日本沖繩，始於1975年；而目前世界上針對百歲老人和家屬最大/最全的研究，是美國1995年啟動的“新英格蘭百歲老人研究”(New England Centenarian Study)。

首先引起科學家注意的是百歲老人家庭和普通家庭的壽命差異，前者不僅全家活得更久，其後代還更健康，這是否暗示百歲老人具備長壽的“遺傳標記”，並且傳給了後代？

二、百歲老人的遺傳學啟發

經幾十年、上百項百歲老人的相關研究，幾個與壽命顯著相關的人類基因被“篩選”了出來。

1.基因突變對壽命的影響

百歲老人至少有130個與衰老過程、老年疾病有關的基因發生了突變，用這130個基因鑑別100歲老人的可靠性為61%，鑑別≥102歲老人的可靠性為73%，鑑別≥105歲超長壽老人的可靠性有85%！說明年齡越大，先天基因的優勢越明顯。

2.哪些基因突變最容易影響壽命？

每個人都攜帶突變基因，百歲老人突變總數與常人無異，但突變種類不同，上文130個基因多與心腦血管病、神經退行性疾病相關。但患病率≠壽命，與疾病有關的基因不勝列舉，哪些真正調控壽命？

（1）APOE

在二十多萬個SNPs（單核苷酸多型性, 由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多型性）中進行篩查，最終，APOE表現出顯著的、影響壽命的全基因組意義。

APOE主要調節血脂代謝，是老年痴呆風險的相關基因。APOE發生突變的百歲老人，血液中脂蛋白體積、比例與普通人不同。他們擁有更高水平的“好膽固醇”高密度脂蛋白（HDL）、更低水平的“壞膽固醇”低密度脂蛋白（LDL），且HDL、LDL顆粒比常人大，更有利於血脂穩態。血脂異常與動脈硬化、痴呆的關聯密切，很多百歲老人認知、學習能力無顯著退化，或許與APOE突變有關。

（2）FOXO3A

另一個在全世界、各種族百歲老人中觀察到的突變基因是FOXO3A，該基因活化效應包括：阻滯細胞分裂週期，修復DNA損傷，促進細胞自噬，增強細胞抗氧化力，防止細胞癌變等。

FOXO3A被作為長壽基因的證據是充分的。Bradley J. Willcox在PNAS發表⽐較長壽老⼈(95歲以上)和普通⽼⼈ (81歲之前死亡)的研究報告，證實FOXO3A基因突變造成個體壽命增加，排除了SIRT1、FOXO1A、ADIPOQ等此前被認為影響壽命的基因。

FOXO3A可以被壓力啟用，被氨基酸、蛋白質、胰島素、生長因子等抑制：

除了上述論文，中國、歐洲等多國類似實驗均顯示“統一”結果：FOXO3A是影響人類壽命的“長壽基因”。

（3）其他：LMNA、WRN和端粒酶

除了APOE、FOXO3A，還有一些基因與衰老速率異常（老得非常快/非常慢）有關：LMNA、WRN、端粒酶基因。

①LMNA和WRN：從早衰疾病中發現的“長壽基因”

LMNA基因編碼核纖層蛋白A/C，它們是細胞核被膜支架成分。LMNA基因發生突變將造成人類早衰、心肌病，但近來發現它的另一些突變可能引起衰老延緩、壽命變長。WRN基因編碼Werner蛋白，後者在DNA損傷修復過程中發揮作用（解旋雙鏈DNA酶、核酸外切酶作用）。WRN基因的無效突變(null mutation)導致節段性早衰綜合徵，但近來也發現百歲老人的WRN發生了有利於長壽的突變。

雖然已知這些基因與衰老速率有關，其作用機制還有待更多研究。

②基因突變導致端粒變長

端粒長度縮短，將導致細胞週期終止，進入衰老，維持端粒長度被認為有助於保持機體年輕。2010年，一篇PNAS論文寫到：長壽老人的hTERT、hTERC基因 (二者均與端粒有關) 發生了突變（下圖），導致他們端粒更長，且這種性狀能夠遺傳給後代。

3、普通人可以做什麼

雖然難有措施讓我們的APOE、FOXO3A發生長壽突變，但從目前認識到的這兩種基因突變產生的效應看來，有一部分我們是可以模擬的。

（1）APOE的啟示：調控血脂

APOE突變帶來的長壽效應，很可能是其增高HDL、降低LDL，從而減少了心血管事件和痴呆風險，這點可通過他汀類藥物(臨床降血脂藥)達到。今年春，美國心臟病學學會發布的《2019 ACC/AHA心血管疾病一級預防指南》，再次強調了他汀藥物在心血管病初級預防中的“一哥”地位，該指南刊載於《Circulation》等一流期刊。

（2）FOXO3A的啟示

①抑制IGF-1訊號通路

FOXO3A的編碼蛋白是核轉錄因子，難以被藥物直接調控，但其功能被GH/IGF-1(生長激素訊號軸)抑制，因此我們可以通過抑制IGF-1軸活性，變相地“活化”FOXO3A。

抑制IGF-1的方法有：熱量限制、間歇性禁食、蛋白質限制、生酮飲食；保持良好的生物鐘，防止IGF-1隨年齡增大失控。

還有一些藥理學分子拮抗IGF-1軸，僅做介紹：

②調控其他抗衰老訊號，影響FOXO3A

由下圖知，mTOR與FOXO互相抑制，sirtuins促進FOXO，AMPK通過抑制mTOR、啟用sirtuins可以“簡介”活化FOXO。

因此，我們可通過抑制mTOR、啟用AMPK、啟用SIRT 3個方面，間接增強FOXO的功能，下表列出了AMPK、mTOR、sirtuins的代表性干預方式：

三、百歲老人飲食習慣、精神風貌的啟發

新英格蘭百歲研究證實，15%的人都攜帶了有利於長壽的基因，而真正活到百歲的只有6000分之1——這說明百歲老人的良好習慣是他們順利生存的重要原因，我們或許可以以此為範本。

1. 健康長壽的飲食

飲食是相對容易改變的地方，2005年，作家Dan Buettner發表的文章《藍色地帶：長壽的祕密》，中總結了藍色地帶（地球上長壽老人最密集地區）的百歲老人的飲食習慣：

-沖繩地區的老人膳食總體熱量偏低11%左右（相當於輕度的熱量限制）喜愛大豆作物，熱衷於太極拳等健康運動；

義大利撒丁島和希臘伊卡里亞（世界最長壽地區）的老人採用地中海飲食），並小酌紅酒（不喝可能活得更久）；

洛馬琳達市的基督教徒把長壽歸功於素食，同時作者推測，出於宗教信仰，教徒們常舉辦社群活動，互相溝通增多，可能對健康也有影響。

2. 自我評價

除了膳食，另一個重要的、時常被我們忽視的環境因素是社會的態度。

走訪“日本第一長壽村”，沖繩島大宜味村的記者說，當地老人不依賴子女，每天去地裡幹活。對於時間，所有老人們都非常樂觀：“70歲的我，不過是生命的少年時期罷了！ ”

這是一種非常正面的自我評估：我沒有老，我能應付各種問題！

然而，城市中的我們要想在老年擁有這種自我評估，不僅需顧身體周全，還需要集體意識的改變。年齡一直是歧視符號，大齡讓我們失去資源，降低我們的自我評估。很多老人甚至 “覺得自己毫無價值”，生無可戀。

《柳葉刀》曾說：20世紀是財富重新分配的世紀，而本世紀將是工作重新分配的世紀，更長的壽命意味著工作、家庭、享樂可以更好平衡，我們應摒棄“大齡=無用/痛苦”的舊觀念束縛，對老年生活有更積極的評價。

四．小結