故事開始於一個具有致幻作用的生物鹼伊博加因（ibogaine），來源於夾竹桃科的一些植物，例如在非洲有上千年使用歷史的伊博加Tabernanthe Iboga。已經有文獻報道該化合物具有抗成癮性，在治療嗎啡、酒精甚至精神興奮劑成癮中具有潛在價值。但是該化合物同樣存在安全性隱患，如具有致幻性、誘發心律不齊等副作用。如果想將藥效與副作用剝離，就需要對其結構進行修飾最佳化。為實現這一目標，作者採用了功能導向合成策略，研究伊博加因的核心藥效骨架和基團。伊博加因的結構如下圖所示，作者嘗試了兩種骨架最佳化方法。方案一變動較小，只將伊博加因C2-C16的化學鍵斷開，減少一個環系降低分子剛性；方案二改動較大直接去除Isoquinuclidine結構片段，但保留了三環併合結構。活性評價後發現，經方案一製備的衍生物無論在神經重塑方面還是神經生長方面都沒有表現出很好的活性；相反，經方案二最佳化的化合物則體現出了非常好的活性。其中化合物TBG（tabernanthalog，18）活性最為突出。

隨後的工作基本圍繞著TBG展開，作者首先評價的就是TBG的安全性。與伊博加因不同，TBG在對hERG抑制作用方面要比伊博加因安全得多（IC50= 148 μM）。除了體外實驗，作者在斑馬魚模型上還開展了大量的安全性研究，結果表明TBG比伊博加因的安全性更好。尤其值得注意的是，在致幻性實驗中，TBG沒有表型出致幻性，而伊博加因的致幻作用非常明顯。TBG的靶點研究結果表明，該化合物是一種高度選擇性的5-羥色胺受體2A（5-HT 2A）激動劑。在81個潛在藥物靶標進行篩選時發現，TBG具有高度的選擇性。

在明確了TBG的主要安全性後，作者團隊對其藥理作用進行了大量且深入的評價。在體外研究中發現，TBG可以促進神經樹突狀細胞的生長和神經重塑。

A non-hallucinogenic psychedelic analogue with therapeutic potential

Lindsay P. Cameron, Robert J. Tombari, Ju Lu, Alexander J. Pell, Zefan Q. Hurley, Yann Ehinger, Maxemiliano V. Vargas, Matthew N. McCarroll, Jack C. Taylor, Douglas Myers-Turnbull, Taohui Liu, Bianca Yaghoobi, Lauren J. Laskowski, Emilie I. Anderson, Guoliang Zhang, Jayashri Viswanathan, Brandon M. Brown, Michelle Tjia, Lee E. Dunlap, Zachary T. Rabow, Oliver Fiehn, Heike Wulff, John D. McCorvy, Pamela J. Lein, David Kokel, Dorit Ron, Jamie Peters, Yi Zuo, David E. Olson

Nature, 2021, 589, 474–479, DOI: 10.1038/s41586-020-3008-z

導師介紹

David E. Olson

https://www.x-mol.com/university/faculty/53833