轉自“腫瘤瞭望-消化時訊”
編者按：2021年1月15~17日舉行的美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）上，有兩項膽管癌靶向治療研究入選口頭報告專場：一項是全球Ⅲ期隨機雙盲ClarIDHy研究：Ivosidenib對比安慰劑在IDH1突變經治膽管癌患者中的最終結果（ABSTRACT 266）；另一項是Ⅱ期BGJ398研究最終結果：Infigratinib用於既往接受過治療的具有FGFR2基因融合或重排的晚期膽管癌患者（ABSTRACT 265）。《腫瘤瞭望》和”腫瘤瞭望-消化時訊“特邀西安交通大學第一附屬醫院腫瘤內科李恩孝教授對兩項研究進行了點評，與讀者分享。
Ⅲ期ClarIDHy最終結果揭曉：Ivosidenib為IDH1突變肝內膽管癌患者延長生存帶來希望
異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH) 是三羧酸迴圈中的一種酶，催化異檸檬酸氧化脫羧生成酮戊二酸。IDH1酶的突變導致在分子水平上影響ICC細胞分化，這種活性改變導致(R)-2-羥基戊二酸的產量增加，干擾組蛋白和DNA去甲基化酶以及其他幾種-酮戊二酸的消耗過程干擾組蛋白和DNA。全球約13%(9%)的肝內膽管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）中檢測到IDH1突變，臨床前資料表明，IDH突變透過影響肝祖細胞的分化和增殖，在膽管癌的發病機制中發揮作用。
約15%~20%的iCCA中發生IDH1和IDH2基因突變，其中R132和R172分別是突變頻率最高的密碼子[1]。IDH突變只在iCCA中發現，在晚期iCCA中IDH突變的預後意義尚無定論。
Ⅲ期ClarIDHy研究最終結果揭曉，主要和次要終點均達到
Ivosidenib (AG120) (Tibsovo, Agios)是一種口服、靶向突變IDH1的抑制劑，FDA於2018年7月20日批准用於治療IDH1突變型急性髓系白血病，以及復發或難治性急性髓系白血病患者。Lowery等對IDH突變體iCCA進行了Ⅰ期研究[2]。73例IDH1 CCAmt患者接受了Ivosidenib治療，4例(5%)患者獲得PR，mPFS為3.8個月，6個月為40.1%，12個月為21.8%。mOS為13.8個月。ClarIDHy Ⅲ期臨床試驗(NCT02989857)評估了在既往化療進展的IDH1CCAmt(R132C/L/G/H/S突變型)患者中的療效。187例IDH1mt患者以2:1比例接受Ivosidenib或安慰劑治療，2020年6月Lancet Oncology全文發表了初步研究結果[3]，達到了主要終點，IRC評估Ivosidenib顯著改善mPFS（分別為2.7個月和1.4個月，HR 0.37，95%CI：0.25~0.54，單側P<0.0001)。Ivosidenib的ORR和SD分別為2.4%(3 PR)和50.8%，安慰劑組分別為0%和27.9%。2021 ASCO GI報道了次要終點和安全性資料[4]，其中91% iCCA，93% mCCA；47%接受了2線以上的治療；70%的安慰劑患者交叉到Ivosidenib組。研究結果也達到了次要終點，mOS分別為10.3個月和7.5個月(HR=0.79，95%CI：0.56~1.12，單邊P=0.093)（圖1）。安慰劑組RPSFT調整的mOS為5.1個月(HR=0.49；95%CI：0.34~0.70；P<0.0001)。
圖1. ClarIDHy Ⅲ期臨床試驗的OS資料
Ivosidenib常見的TEAEs 15%包括噁心41%、腹瀉35%、乏力31%、咳嗽25%、腹痛24%、食慾減退24%、腹水23%、嘔吐23%、貧血18%和便秘15%。3級以上TEAEs分別為50%和37%。3級TRAEs分別為7%和0%；因AEs終止治療者分別為7%和9%，無治療相關死亡事件。
Ivosidenib治療IDH1 CCAmt，臨床意義深遠
目前晚期膽管癌尚無標準的二或三線治療方案，ABC-06表明積極症狀控制+mFOFOX組的mOS為6.2個月（積極症狀控制組為5.3個月）；其他可供選擇的化療方案包括伊立替康聯合卡培他濱或5-FU等療效有限；REACHIN研究納入了GemCis治療失敗患者的二線治療患者,對比了瑞戈非尼與安慰劑組的療效，mPFS有改善（分別為3.0個月和1.5個月），OS並無改善。隨著NGS的臨床應用更多的驅動基因被發現，不僅有助於BTC發病機制的研究，也為分子靶向治療提供了新的靶點。但是，BTC包含了iCCA、pCCA和dCCA，在臨床和遺傳上具有高度異質性，導致研究結果差異明顯。如前所述，IDH1突變與CCA的發生發展密切相關。從ClarIDHy研究結果看，mPFS的絕對改善似乎不大（2.7個月），但HR 0.37的統計強度反映了進展風險的高度降低，以及在6個月和12個月無進展患者的比例的顯著改善，這種益處與之前治療的線數無關，並且在大多數亞組中都是一致的。這種PFS的改善在化療難治性背景下具有良好的安全性和耐受性，因此具有重要的臨床應用價值。Ivosidenib相關的DCR具疾病穩定相關，反映了Ivosidenib特異性的作用機制是表觀遺傳修飾促進細胞分化，而不是直接的細胞毒性機制。儘管交叉設計使59例接受安慰劑的患者中的35例(57%)在PD時接受了Ivosidenib治療，但在ITT的人群中Ivosidenib仍比安慰劑有良好的總生存結果。使用RPSFT（the rank-preserving structural failure time）模型來調整安慰劑與ivosidenib交叉的效果，顯示兩者之間的差異為4.8個月。安慰劑組RPSFT調整後的OS結果與採用最佳支援治療、積極症狀控制或二線化療的患者的歷史和近期資料的生存期結果一致，Ivosidenib耐受性良好，在接受Ivosidenib治療的患者中，最常見的治療緊急不良事件是低度腹瀉、噁心和疲勞。停藥或減量率較低。儘管本文報道的結果僅針對IDH1mt晚期膽管癌患者，這隻代表了小部分晚期CCA，但是，這不僅為該類人數二線或三線治療帶來了希望，也為一線治療RCT研究奠定了探索的空間，因此，臨床意義非常深遠。
Ivosidenib治療IDH1 CCAmt，探索需更進一步
正如研究者評價這項研究一樣其侷限性有待後期研究解答。雖然接受Ivosidenib的患者的mOS較安慰劑組患者長，但未達到顯著差異。這可能部分歸因於安慰劑ivosidenib交叉的效果。儘管如此，與經RPSFT調整的安慰劑相比，Ivosidenib在OS方面有顯著改善並達到統計學差異。其次是受IDH1突變率的影響，納入患者的數量受到一定的限制，也說明對於低頻突變驅動基因的研究需要全球多中心的研究者協作提供足夠的樣本量才能產生科學的和可信的臨床研究結果。
BGJ398研究最終結果：Infigratinib或為二線及以上治療FGFR2基因融合或重排的晚期膽管癌又一重要選擇
膽管癌（cholangiocarcinoma, CCA）是一種高度侵襲性癌，預後差，早期可手術切除iCCA患者的5年生存率30%~60%，65%以上在2年內復發，中位生存時間（mOS）不超過2年，晚期患者5年生存率5%~10%。一線標準方案Gem+Cis的疾病控制率（DCR）約80%，mOS為11.7月。尚缺乏標準二線治療方案。有關EGFR、VEGF/VEGFR和MEK1/2單抗或抑制劑單藥或聯合化療尚無有臨床意義的研究結果報道。
FGFR1-3：膽管癌新興的分子治療靶點
近年來遺傳學分析發現CCA不同亞型具有完全不同的基因組和轉錄組圖譜、風險因子、分子改變、分子病理發病機制、治療模式和預後。分子遺傳學和NGS發現的成纖維細胞生長因子受體融合基因（fibroblast growth factor receptor，FGFR）和異檸檬酸脫氫酶（IDH1/2）的體細胞突變等有希望成為CCA靶向治療基因和個體化治療的候選藥物。
FGFR軸的主要作用是維持組織穩態，FGFR活性異常在CCA的發生和發展中有重要作用，如參與多種生物過程，從細胞轉化、血管生成、組織修復到胚胎髮育[5]。已經明確FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。在iCCA組織中存在約10%~17%的FGFR2（Fibroblast growth factor receptor 2）融合基因。目前發現這種融合基因包括FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYL1、FGFR2-TACC3、FGFR2-KIAA等數十種，FGFR結合夥伴（Partner）介導低聚化和相應的FGFR激酶的活性FGFR2融合蛋白透過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)啟用來啟用FGFR訊號通路，並促進自主生長[6]。
Pemigatinib是2020年4月獲得FDA加速批准不可切除的區域性晚期或轉移性FGFR融合或重排的膽管癌的第一個FGFR1~3的小分子抑制劑，也是第一個靶向治療膽管癌的藥物。
Infigratinib：繼Pemigatinib後第二個有潛力的FGFR融合或重排膽管癌靶向治療藥物
Infigratinib也被稱為BGJ398、BBP-831，與Pemigatinib類似，也是一種針對FGFR1-3的選擇性競爭ATP的口服TKI藥物。Ⅰ期臨床研究的結果顯示在FGFR2融合基因、突變或擴增的多瘤種患者取得了良好的安全性和14.8%的ORR，75.4%的DCR；2018年ESMO報道了FGFR2融合基因患者的ORR達到18.8%，DCR達到了83.3%。Ghassan等在2018年ESMO年會報道了Infigratinib用於既往接受過治療的具有FGFR2基因融合或重排的晚期膽管癌患者Ⅱ期研究的中期分析結果，71例FGFR2融合基因患者，67例患者接受了至少6週期的治療，ORR為26.9%，DCR達到83.6%，PFS 6.8個月，OS 12.5個月。該項研究表明了多程治療失敗的FGFR2融合基因陽性患者Infigratinib的良好安全性和有效性。
在2021年ASCO GI年會又報道了Ⅱ期Infigratinib用於既往接受過治療的具有FGFR2基因融合或重排的晚期膽管癌患者研究的最終結果[7]。主要終點是ICR評估的ORR和DCR，次要終點是PFS、DCR、OS、安全性和藥代動力學。160例患者按120/20/20分為1/2/3組。本次報道的是1組即FGFR2融合或重排基因陽性組。中位隨訪10.6月，ORR 23.1%（包括1例CR、24例PR）(95%CI：15.6~32.2)；預定的亞組分析顯示二線治療的ORR是34%，三線及以上的ORR是13.8%，DOR 5.0個月，mPFS 7.3個月(95%CI：5.6~7.6月)（圖2）。最常見的藥物相關不良事件包括了高磷血癥76.9%、眼病67.6%（不包括中心漿液性視網膜病變/視網膜色素上皮脫離[CSR/RPED]）、胃炎54.6%、疲乏39.8%，3級CSR/RPED為16.7%，其他3/4級不良事件胃炎14.8%、低鈉血癥13.0%和低磷血癥13.0%。
圖2. Infigratinib在晚期/轉移性膽管癌患者中的臨床活性
Ⅱ期臨床研究證明了Infigratinib作為二線或三線以上具有FGFR2基因融合或重排CCA患者的有效性和可耐受和處理的治療相關不良事件。二線及以上治療能獲得ORR 23.1%和mPFS 7.3個月，幾乎與吉西他濱+順鉑（Gem+Cis）一線治療的療效相當，與Pemigatinib的療效相近，所以在缺乏有效二線治療藥物及方案的mCCA，無疑是非常重要的又一個FGFR抑制劑。
去化療靶向治療和精準治療的探索
由於多項二期單臂臨床研究的結果基本相近，所以Infigratinib單藥與Gem+Cis隨機對照一線治療FGFR2基因融合或重排iCCA患者的PROOF 301研究(ClinicalTrials.gov: NCT03773302)正在進行中[8]。期待研究結果釋出，實現mCCA的去化療靶向治療和精準治療。
參考文獻
1. Tao Wang, Esther Drill, Efsevia Vakiani, et al. Distinct histomorphological features are associated with IDH1 Mutation in Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Hum Pathol. 2019; 91: 19-25.
2. Lowery MA, Abou-Alfa GK, Burris HA, et al. Phase I study of AG-120, an IDH1 mutant enzyme inhibitor: Results from the cholangiocarcinoma dose escalation and expansion cohorts. J Clin Oncol. 2017;35(suppl; 4015).
3. Ghassan K Abou-Alfa, Teresa Macarulla, Milind M Javle, et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 June ; 21(6): 796–807.
4. Andrew X. Zhu, et al. Final results from ClarIDHy, a global, phase III, randomized, double-blind study of ivosidenib (IVO) versus placebo (PBO) in patients (pts) with previously treated cholangiocarcinoma (CCA) and an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation. ASCO GI, jan 15-17, 2021. ABSTRACT 266.
5. Celina Ang.Role of the fibroblast growth factor receptor axis in cholangiocarcinoma. Journal of Gastroenterology and Hepatology 30 (2015) 1116–1122
6. Sumera Rizvi and Gregory J. Gores. Emerging Molecular Therapeutic Targets for Cholangiocarcinoma J Hepatol. 2017 September ; 67(3): 632–644.
7. Final results from a phase II study of infigratinib (BGJ398), an FGFR-selective tyrosine kinase inhibitor, in patients with previously treated advanced cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 gene fusion or rearrangement. Milind M. Javle, et al. ASCO GI, Jan 15-17, 2021. ABSTRACT 265.
8. Shalini Makawita , Ghassan K Abou-Alfa, Sameek Roychowdhury. Infigratinib in patients with advanced cholangiocarcinoma with FGFR2 gene fusions/translocations: the PROOF 301 trial. Future Oncol. (2020) 16(30), 2375–2384.