01 月 25 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：膳食氨基酸，奈米藥物，科羅索酸，老藥新用，阿司匹林，吸菸，吡咯裡西啶類生物鹼，大腸癌，肝癌。
JAMA子刊：阿司匹林能否預防老年人大腸癌？與何時開始服用有關JAMA Oncology——[24.799]
① 納入美國2個大型佇列共94540名≥70歲的老年人，分析老年人服用阿司匹林對結直腸癌（CRC）是否有預防作用；② 在近100萬人-年的隨訪中，共發生1431例CRC；③ 調整其他風險因素後，與非定期服用阿司匹林相比，定期服用者的CRC風險顯著降低20%；④ 但這種顯著的負相關性僅存在於70歲前就開始定期服用阿司匹林的人群中；⑤ 從70歲及之後才開始服用阿司匹林與CRC風險的降低無顯著關聯。
【主編評語】
有研究表明，定期服用阿司匹林有助於降低中年人的結直腸癌發病率，然而，2018年NEJM發表的一項大型RCT發現，每天服用阿司匹林並不能降低老年人的癌症死亡風險（檢視文章）。那麼阿司匹林到底能不能幫助老年人預防大腸癌呢？JAMA Oncology近期發表的一項流行病學研究顯示，阿司匹林對老年人大腸癌的預防作用可能與何時開始服用有關。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Aspirin Use and Risk of Colorectal Cancer Among Older Adults
2021-01-21, doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7338
Nature子刊：抑制絲氨酸合成+飲食氨基酸限制，癌症治療新策略？Nature Communications——[12.121]
① 抑制PHGDH+限制絲氨酸/甘氨酸攝入，可協同抑制腫瘤細胞系及類器官的生長，並抑制一碳代謝；② 在腫瘤細胞系中，抑制PHGDH+限制絲氨酸/甘氨酸，可導致蛋白質合成受損，以抑制限制絲氨酸/甘氨酸誘導的ATF-4應答的活化；③ 在多種移植瘤小鼠模型中，單獨抑制PHGDH或單獨限制絲氨酸/甘氨酸攝入或未能抑制腫瘤生長，而兩者協同可表現出顯著的抗腫瘤效果；④ 在小鼠體內，抑制PHGDH+限制絲氨酸/甘氨酸攝入可降低（但無法清除）絲氨酸。
【主編評語】
許多腫瘤依賴於外源絲氨酸，限制飲食絲氨酸及甘氨酸攝入可抑制這類腫瘤的生長並延長小鼠生存期。Nature Communications上發表的一項最新研究，發現在限制絲氨酸/甘氨酸攝入的同時，抑制PHGDH（絲氨酸從頭合成途徑中的第一步的催化酶），可在細胞系、類器官及小鼠模型中抑制腫瘤的生長。該研究提示，抑制絲氨酸合成可增強絲氨酸限制飲食的抗癌作用。（@szx）
【原文資訊】
Serine synthesis pathway inhibition cooperates with dietary serine and glycine limitation for cancer therapy
2021-01-14, doi: 10.1038/s41467-020-20223-y
1+1>2！兩種奈米給藥系統增強大腸癌和肝癌的治療效果Molecular Cancer——[15.302]
① 開發一種含有氟尿嘧啶活化代謝物FdUMP的奈米配方（Nano-FdUMP）；② 在結直腸癌（CRC）和肝細胞癌（HCC）小鼠模型中，聯合使用Nano-FdUMP與Nano-Folox（含有奧沙利鉑衍生物和葉酸的奈米配方）能發揮協同治療效果；③ 機制上，Nano-FdUMP介導了活性氧生成，從而促進了Nano-Folox引起的免疫原性細胞死亡，增強抗腫瘤免疫；④ 聯合使用Nano-Folox/Nano-FdUMP和抗PD-L1抗體，能顯著抑制CRC的肝轉移，延長模型小鼠生存期。
【主編評語】
FOLFOX是指葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑的聯合治療方案，是結直腸癌（CRC）和肝細胞癌（HCC）的標準治療方案。近年來奈米給藥系統的發展，為提高FOLFOX的抗癌效果和減輕副作用提供了廣闊的前景。Molecular Cancer近期發表的臨床前研究表明，兩種奈米給藥系統的結合可以增強FOLFOX對CRC和HCC的療效。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Two nanoformulations induce reactive oxygen species and immunogenetic cell death for synergistic chemo-immunotherapy eradicating colorectal cancer and hepatocellular carcinoma
2021-01-06, doi: 10.1186/s12943-020-01297-0
中國藥科大學：科羅索酸抑制HER2/HER3異源二聚體以抑制結直腸癌British Journal of Psychiatry——[7.85]
① 鑑定出科羅索酸可抑制NRG1誘導的HER2/HER3異源二聚體形成，並抑制HER2及HER3的磷酸化；② 在結直腸癌細胞系（HCT116、SW480）中，HER2與HER3分別下調RalA/RalBP1/CDK1及PI3K/Akt/PKA訊號通路，導致Drp1磷酸化及線粒體動態的變化；③ 科羅索酸透過抑制HER2及HER3介導的Drp1磷酸化以抑制線粒體分裂，科羅索酸誘導的結直腸癌細胞凋亡需要Drp1的參與；④ 在HCT116移植瘤小鼠模型及AOM/DSS誘導的結直腸癌小鼠模型中，科羅索酸均表現出抗癌活性。
【主編評語】
HER2與HER3介導腫瘤細胞的分化、增殖與遷移，腫瘤中的HER2及HER3水平與結直腸癌患者的生存率直接相關。科羅索酸是一種五環三萜類天然化合物，被發現具有抗癌活性。中國藥科大學的楊傑團隊在British Journal of Psychiatry上發表的一項最新研究，發現科羅索酸可透過抑制HER2/HER3的異源二聚體形成，並下調HER2/HER3介導的下游訊號通路，從而抑制線粒體分裂，在結直腸癌細胞系及小鼠模型中起到抗癌作用。（@szx）
【原文資訊】
Corosolic acid inhibits colorectal cancer cells growth as a novel HER2/HER3 heterodimerization inhibitor
2021-01-14, doi: 10.1111/bph.15372
國內團隊：解酒藥可治療結直腸癌？Oncogenesis——[6.119]
① CuET可抑制結直腸癌細胞系的存活，誘導G2/M期阻滯和凋亡，並可抑制結直腸癌小鼠模型的腫瘤生長；② 機制上，CuET透過選擇性上調miR-16-5p與miR-15b-5p的表達，以抑制ALDH1A3的表達，從而抑制結直腸癌細胞系的糖酵解；③ ALDH1A3可透過直接互作，以抑制PKM2被泛素化並被降解，從而促進結直腸癌細胞的增殖並抑制其凋亡；④ 結直腸癌組織中的ALDH1A3表達高於癌旁組織，而ALDH1A3的高表達與結直腸癌患者較低的生存率相關。
【主編評語】
解酒藥雙硫侖在體內被代謝成CuET，後者被報道具有抗癌作用。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院的孟祥軍團隊及復旦大學的王建華團隊在Oncogenesis上發表的一項最新研究，發現CuET可透過上調特定miRNA的表達，抑制ALDH1A3/PKM2軸介導的糖酵解通路，以減少結直腸癌細胞的增殖並誘導其凋亡，從而在體外及體內抑制結直腸癌腫瘤的生長。（@szx）
【原文資訊】
Diethyldithiocarbamate-copper complex (CuET) inhibits colorectal cancer progression via miR-16-5p and 15b-5p/ALDH1A3/PKM2 axis-mediated aerobic glycolysis pathway
2021-01-08, doi: 10.1038/s41389-020-00295-7
”戒菸“ 可降低炎性腸病中結腸腫瘤發生的風險！Clinical Gastroenterology and Hepatology——[8.549]
① 納入1386例有活檢記錄的炎症性腸病（IBD）患者，進行結腸腫瘤（CRN）篩查，評估吸菸對IBD患者CRN的影響並進行風險分級；② 共有153例（11.5%）患者發生CRN；③ 吸菸，或曾經吸菸，可增加潰瘍性結腸炎（UC）患者患CRN風險，而被動吸菸無影響；④ 主動吸菸和被動吸菸顯著增加了克羅恩病（CD）CRN的風險，戒菸可降低CD患者的CRN風險；⑤ 在現有CRN風險分級模型中增加吸菸作為危險因素，可顯著改善IBD患者的CRN風險監測結果。
【主編評語】
炎性腸病的患者由於腸粘膜的炎症，發展為結腸腫瘤的風險升高，對病人風險等級的劃分和評估尤為重要。Clinical Gastroenterology and Hepatology發表的一項研究表明，發現吸菸可增加UC患者結腸腫瘤發生的風險，因此，將吸菸因素納入現有的CRN風險等級或可顯著改善CRN患者風險監測結果。（@Vera）
【原文資訊】
Cigarette smoke increases risk for colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease
2021-01-13, doi: 10.1016/j.cgh.2021.01.015
港中大：膳食攝入吡咯裡西啶類生物鹼可引發人體肝癌Hepatology——[14.679]
① 在34名肝癌患者中，從32%的手術樣本中檢測出吡咯裡西啶類生物鹼（PA）暴露的生物標誌物——吡咯-蛋白質加合物（PPA）；② 在小鼠模型和人肝細胞中，倒千里光鹼（一種代表性PA）能誘導產生DNA加合物、DNA損傷、活化致癌的肝臟祖細胞；③ 鑑定出PA誘導的DNA突變特徵，並在PPA陽性的肝癌患者（而非PPA陰性的患者）中檢測到同樣的突變；④ 在1513個肝癌基因組中檢測上述PA突變特徵，表明PA相關肝癌在亞洲比較普遍，但在歐美比較少見。
【主編評語】
吡咯裡西啶類生物鹼（PA）是一種廣泛存在於植物中（如一些草藥和食物）的肝毒性物質，但由於缺乏人類的流行病學研究資料，PA是否會在人體中引起肝癌尚無定論。香港中文大學林鴿團隊近期在Hepatology發表研究，透過分析PA引起的DNA突變特徵，首次提供了PA相關肝癌的臨床證據。基於該突變特徵的分析顯示，我國可能有超過40%的肝癌與PA暴露有關。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Mutational signature analysis reveals widespread contribution of pyrrolizidine alkaloid exposure to human liver cancer
2021-01-19, doi: 10.1002/hep.31723
夏麗敏+吳開春：CXCL12-HOXB5-CXCR4迴路促進結直腸癌轉移Theranostics——[8.579]
① 結直腸癌組織中的HOXB5表達顯著高於癌旁組織，HOXB5表達的增加與患者的淋巴結/遠端轉移、較差的預後及更高的腫瘤分期相關；② 過表達HOXB5可上調CXCR4及ITGB3的表達，以促進結直腸癌轉移；③ 在患者的結直腸癌組織中，HOXB5的表達與CXCR4及ITGB3的表達呈正相關；④ CXCL12可透過CXCR4-ERK1/2-ETS1訊號通路上調HOXB5的表達，HOXB5對於CXCL12介導的結直腸癌侵襲及轉移是必需的；⑤ CXCR4抑制劑可顯著抑制HOXB5介導的小鼠結直腸癌轉移。
【主編評語】
結直腸癌轉移的分子機制尚未完全明確。西京醫院的夏麗敏和吳開春與研究團隊在Theranostics上發表的一項最新研究，發現CXCL12可透過上調HOXB5的表達，以反式啟用CXCR4及ITGB3的表達，從而在體外及體內促進結直腸癌轉移。在結直腸癌患者中，HOXB5的表達與CXCR4及ITGB3的表達正相關，並與腫瘤轉移、腫瘤復發、較短的生存期相關。在結直腸癌小鼠模型中，敲低HOXB5可抑制CXCL12介導的結直腸癌轉移，而CXCR4抑制劑處理也可減少HOXB5介導的結直腸癌轉移。該研究結果提示，CXCL12-HOXB5-CXCR4訊號通路可促進結直腸癌轉移，而HOXB5或可作為結直腸癌患者的預後標誌物。（@szx）
【原文資訊】
CXCL12-mediated HOXB5 overexpression facilitates Colorectal Cancer metastasis through transactivating CXCR4 and ITGB3
2021-01-01, doi: 10.7150/thno.52199
Lancet子刊：人工智慧判斷大腸癌患者的微衛星不穩定性The Lancet Oncology——[33.752]
① 開發能直接從結直腸癌切除樣本的H&E染色全載玻片影象（WSI）來判斷微衛星不穩定性（MSI）的深度學習模型MSINet；② 在內部（15個WSI）和外部（484個WSI）驗證集中，MSINet模型都有較好準確性，AUROC分別為0.931和0.779；③ 在外部資料集中，MSINet的陰性預測值93.7%、靈敏度76.0%、特異度66.6%；④ 用外部資料集中的40個WSI，對比MSINet與5位胃腸病理學家判斷MSI的準確性，表明MSINet的AUROC（0.865）高於病理學家（0.605）。
【主編評語】
微衛星不穩定性（MSI）的檢測有助於對結直腸癌（CRC）患者進行分層，從而更加精準的進行治療和管理。The Lancet Oncology近期發表一項斯坦福大學的研究，開發了一種機器學習模型，能基於CRC患者手術樣本的染色影象判斷其MSI情況，且準確性高於胃腸病理學家，或有臨床應用前景。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Deep learning model for the prediction of microsatellite instability in colorectal cancer: a diagnostic study
2020-12-30, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30535-0