轉自“腫瘤瞭望-消化時訊”

“近年來，靶向治療和免疫治療在胃癌的應用探索已逐步深入，尤其針對於晚期胃癌，兩種治療方法均體現出自己的優勢。而隨著研究的進展，免疫靶向聯合治療模式已逐漸走上舞臺。2021年的ASCO-GI，胃癌免疫靶向聯合治療的研究結果引人矚目，在LEAP-005胃癌佇列研究中，針對於晚期胃癌K藥+侖伐替尼後線治療效果良好，DCR達到48%，體現了免疫聯合靶向良好的腫瘤治療效果與安全性，該研究病例數也將增加到100例，後續結果令人期待。在另一項來自韓國的PANTHERA研究中，探索帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療的三聯一線治療HER2陽性晚期胃癌患者，研究中ORR達76.7%，DCR為97.7%，26例患者（56.6%）顯示腫瘤負荷減輕超過50%，這樣的結果讓大家對後期KEYNOTE-811研究結果充滿了信心和期望。

對於晚期胃癌，免疫靶向聯合治療模式的研究還在繼續，進一步最佳化免疫聯合方案，關注安全性問題，在未來可能會帶來改變患者命運的曙光。”

——陳凜 謝天宇

中國人民解放軍總醫院

LEAP-005研究：侖伐替尼+帕博利珠單抗在既往治療過的晚期實體瘤患者中的Ⅱ期多佇列研究——來自胃癌佇列的結果

Abstract 230：LEAP-005: A phase II multicohort study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with previously treated selected solid tumors: Results from the gastric cancer cohort.

背景：侖伐替尼是一種抗血管生成多受體酪氨酸激酶抑制劑，其聯合PD-1抑制劑帕博利珠單抗在一項針對進展期胃癌患者的Ⅱ期臨床試驗中顯示了良好的抗腫瘤活性和可管理的安全性。LEAP-005（NCT03797326）是一項Ⅱ期、多佇列、非隨機、開放標籤研究，評估侖伐替尼+帕博利珠單抗對既往治療過的晚期實體瘤患者的療效和安全性。本次報告LEAP-005胃癌佇列的發現。

方法：主要納入標準包括：患者年齡≥18歲，經組織學或細胞學證實為轉移性和/或不可切除的胃癌，之前至少接受過2種治療方法，根據RECIST v1.1有可測量的疾病，ECOG PS為0~1，有可評估PD-L1表達的組織樣本。患者接受侖伐替尼（20 mg，QD）+帕博利珠單抗（200 mg，IV Q3W）直至長達35個週期的帕博利珠單抗治療（大約2年）或直到證實疾病進展、出現不可接受的毒性或撤回試驗同意書。在臨床獲益的患者中，侖伐替尼治療可以持續2年以上。主要終點是ORR（根據RECIST v1.1，盲法獨立中心評審）和安全性。次要終點包括疾病控制率（DCR；包括CR、PR和SD）、緩解持續時間（DOR）、PFS和OS。腫瘤影像學評估的頻率：從開始治療至54周為Q9W；至102周為Q12W；之後為Q24W。

圖1. LEAP-005研究設計

結果：31例患者納入胃癌佇列；87%為男性，58%的患者年齡<65歲，71%為PD-L1聯合陽性評分（CPS）=1。從首次給藥到資料截止日期（2020年4月10日）的中位時間為7.0個月（範圍1.9~11.9）；19例（61%）患者停止治療。ORR為10%（95%CI：2~26）；1例CR（3%），2例PR（6%），12例（39%）患者SD。中位DOR未達到（2.1+~2.3+個月）（圖2）。DCR為48%（95%CI：30~67）。中位PFS為2.5個月（95%CI：1.8~4.2）。中位OS為5.9個月（95%CI：2.6~8.7）。28例（90%）患者發生與治療相關的AEs，其中13例（42%）為3~5級AEs。1例患者發生與治療相關的AE並導致死亡（出血）。8例（26%）患者存在免疫介導的AEs：甲狀腺功能減退（n=5）、甲狀腺功能亢進（n=2）和肺炎（n=1）。未出現與輸液相關的反應。

圖2. 侖伐替尼+帕博利珠單抗聯合治療的抗腫瘤活性

結論：在接受過2種既往治療方案的晚期胃癌患者中，侖伐替尼+帕博利珠單抗顯示了良好的抗腫瘤活性和可管理的安全性。基於這些資料，胃癌佇列的登記人數已經擴大到100例患者。

多機構Ⅰb/Ⅱ期PANTHERA試驗：一線三聯方案（帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療）治療HER2陽性進展期胃癌和胃食管交界處癌的分子分析和最新臨床資料

ABSTRACT 218：A multi-institutional phase Ib/II trial of first-line triplet regimen (Pembrolizumab, Trastuzumab, Chemotherapy) for HER2-positive advanced gastric and gastroesophageal junction cancer (PANTHERA Trial): Molecular profiling and clinical update

方法：本Ⅱ期試驗中的推薦劑量為帕博利珠單抗200 mg IV D1，曲妥珠單抗6 mg/kg （8 mg/kg負荷後）D1，卡培他濱1000 mg/m2 bid D1~14，順鉑80 mg/m2 D1，每3周。主要終點為經RECIST v1.1評估的ORR。次要終點包括PFS、OS、DOR、安全性，以及透過靶向NGS進行的預測性生物標誌物分析。

結果：截至2020年8月31日資料鎖定時，共43例患者接受治療，中位隨訪18.2個月，3例患者繼續治療，6例患者完成2年治療時無進展。ORR為76.7%（CR 16.3%，PR 60.5%，轉化手術4.6%），26例（56.6%）顯示出腫瘤負荷減輕超過50%。中位PFS為8.6個月（95%CI：7.2~16.5），中位OS為19.3個月（95%CI：16.5~NR）（表1）。無MSI-H/dMMR或EBV陽性患者。沒有患者因為免疫相關不良事件而停用帕博利珠單抗。臨床特徵包括PD-L1狀態（38例患者中55.3%的患者CPS 1, 13.2%的患者CPS 10）、發生腫瘤轉移的器官或基線腫瘤負荷與生存率無關。應用靶向的NGS，分析了39例患者的98個腫瘤組織（匹配的腫瘤組織來自22例患者）。儘管每個患者都是經IHC評估的HER2陽性，但根據NGS確定的基線HER2擴增陽性與生存期相關（HER2 amp [n=8] vs. HER2非amp[n=23]；mPFS，未達到 vs. 7.7個月，P=0.0178；mOS，未達到 vs. 17.9個月；P=0.044），但其他訊號通路無法預測患者的生存。L869R或D769H等HER2突變與獲得性耐藥有關。高TMB表現出更好的生存趨勢（mPFS；高TMB[n=7] vs. 低TMB[n=24]：22.0 vs. 8.2；P=0.2835）是因為患者數量少。

表1. 一線三聯方案的主要終點和次要終點資料

結論：不管PD-L1狀態如何，基於NGS擴增HER2，一線三聯方案（帕博利珠單抗、曲妥珠單抗和化療）在AGC/GEJ患者中顯示出了良好的療效。從NGS研究中發現的相關生物標誌物需要透過正在進行的Ⅲ期KEYNOTE-811研究（NCT03615326）進行驗證。