世界肺癌大會(WCLC)是由國際肺癌研究協會(IASLC)組織的世界上最大的致力於肺癌和其他胸部惡性腫瘤的多學科腫瘤學會議，由於疫情原因，2020年WCLC大會較以往有所推遲，將於2021年1月28日-31日以線上虛擬會議形式召開。

肺癌新發病例退居第二，死亡率仍是第一

一直以來，肺癌是全球發病率最高的惡性腫瘤。近期，世界衛生組織(WHO)國際癌症研究機構(IARC)釋出了全球最新癌症資料，統計了全球185個國家36種癌症型別的最新發病率、死亡率情況以及癌症發展趨勢。此次統計資料中，乳腺癌新增人數(226萬)首次超過肺癌（221萬），成為全球第一大癌症。

儘管如此，在2020年全球996萬癌症死亡病例中，肺癌遠超其他癌症型別佔據180萬例，死亡人數依舊是所有癌症之最。此外，肺癌在男性的新發癌症和癌症死亡人數中也仍是第一。

值得注意的是，此次統計資料中，中國無論是新發癌症人數還是癌症死亡人數，均位居全球第一。其中，肺癌仍是我國癌症相關死亡的主要原因。

肺癌主要分為兩大型別：非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)，其中NSCLC約佔所有肺癌病例的85%，SCLC佔15%。大部分肺癌患者確診時已是晚期，這些病人如沒有對應的精準治療藥物可能會在1到2年內死亡。

在肺癌領域，近幾年基於PD-(L)1單抗的免疫療法成功在肺癌尤其是NSCLC領域佔山為王，其他各類免疫療法也持續佔據著肺癌新聞的主導地位，包括聯合療法。但十幾年來，肺癌靶向治療研究也一直如火如荼，目前已經成功形成根據突變型別給予不同的藥物進行精準治療的驅動基因治療模式。

從目前的臨床實踐應用來看，肺癌中的主要基因變異包括：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、KRAS 、HER2、等。基於這些靶點的精準治療策略也得到廣泛開發。此次WCLC會議上，多個靶點藥物都將帶來最新的研究資料。

RET：全球已上市兩款RET抑制劑，國內即將迎來首款

RET（Rearranged during transfection，轉染時發生重排）原癌基因的異常啟用主要有三種機制，包括RET基因融合，RET基因突變和RET基因過表達。RET啟用型融合和突變是許多癌症型別的關鍵疾病驅動因素，具體而言，RET突變在晚期甲狀腺髓樣癌（MTC）患者中佔比高達65%，RET融合在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）中約佔10-20%，在NSCLC患者中約佔1-2%；雖然其在NSCLC患者中的佔比看似不高，但由於這一適應症的基數龐大，因此這類患者在臨床治療中並不少見。

目前，FDA已經批准兩款RET基因變異靶向藥，分別是2020年5月批准上市的Retevmo（selpercatinib，LOXO-292）和9月批准上市的Gavreto（pralsetinib，普拉替尼）。

Retevmo（selpercatinib，LOXO-292）最初由精準療法公司Loxo Oncology開發，2019年初該公司被製藥巨頭禮來(Eli Lilly)斥巨資80億美金收購，目前被批准用於治療3種腫瘤型別，RET融合陽性NSCLC和甲狀腺癌，以及RET突變型MTC。

Gavreto（pralsetinib，普拉替尼）則由Blueprint Medicines開發，目前美國FDA已批准用於3個適應症，分別用於治療RET融合陽性NSCLC成人患者、12歲以上需要全身治療的晚期或轉移性RET突變MTC患者和需要全身治療且放射性碘難治性晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌患者。此外，2020年5月，歐洲藥監局（EMA）也受理了普拉替尼治療NSCLC的上市申請。

在中國，基石藥業基於腫瘤免疫治療領域所面臨的挑戰，致力於打造支援可持續增長的產品管線，積極佈局全新的靶點、開發同類首創、同類最優的各類癌症治療藥物，其與Blueprint Medicines達成的獨家合作和授權協議，獲得了該公司包括普拉替尼在內的多款靶向藥物在大中華區地區（包括中國大陸、香港、澳門和臺灣地區）的獨家開發和商業化授權。

目前，基石藥業已經就普拉替尼治療經含鉑化療的RET融合陽性NSCLC患者向國家藥品監督管理局（NMPA）提交上市申請，已於2020年9月7日被受理並納入優先評審。如果獲得批准，將是國內首個上市的RET靶向治療藥物。值得一提的是，2020年9月底，該藥物已經率先落地中國海南博鰲樂城。據悉，預計2021年內，基石藥業將推進包括普拉替尼在內的4款產品獲批，覆蓋胃腸道間質瘤、肺癌、急性髓系白血病等4個以上適應症。

在此次WCLC會議上，這兩款已上市RET抑制劑分別公佈了在中國和東亞的NSCLC患者研究資料。

普拉替尼全球I/II期ARROW關鍵性研究的中國研究資料：

研究入組37例（32例中心影像可評估）來自中國10家中心的RET融合陽性晚期NSCLC患者，其中大約一半（48.6％）曾接受過≥3種系統治療。這是首次公佈普拉替尼在接受過含鉑化療失敗後RET融合陽性NSCLC中國患者中的療效和安全性的資料，與先前在ARROW試驗全球人群中報告的資料一致。

有效性上，普拉替尼對含鉑化療後的RET融合陽性NSCLC表現出強大的活性，在可評估的32例患者中，客觀緩解率（ORR）為56 %，1例完全緩解（CR），17例部分緩解（PR），2例患者PR狀態待確認，13例疾病穩定的患者均有腫瘤縮小，疾病控制率（DCR）96.9%。截至資料截止日，中位緩解持續時間（DOR）未達到。安全性方面，普拉替尼表現出良好的耐受性和可控的安全性，也未出現與普拉替尼相關的導致死亡的不良事件。

Selpercatinib的全球多中心I/II期臨床研究 LIBRETTO-001：

EGFR：經典靶點的新型策略

EGFR是上皮生長因子(EGF)的細胞增殖和訊號傳導的受體，是表皮生長因子受體(HER)家族成員之一，該家族包括HER1 (erbB1，EGFR)、HER2 (erbB2，NEU)、HER3 (erbB3)及HER4 (erbB4)。EGFR突變是晚期NSCLC患者最常見的突變型別，約佔50%。基於這條通路，科學家們已經做了大量的貢獻，國內外已經批准多款基於這一靶點的靶向藥物上市，也經過了多代革新。

EGFR基因突變存在幾十種亞型，除了常見的19del和21-L858R外，還包括其他罕見突變，其存在於18外顯子至21外顯子之間。此次WCLC大會上，將公佈基於這一靶點的多類治療策略，其中包括靶向藥物以及雙特異性抗體。

Mobocertinib（TAK-788）：靶向EGFR20ins突變的小分子EGFR/HER2抑制劑

研究納入96名區域性晚期EGFR20ins突變NSCLC患者，在中位治療時間6.5個月中，ORR為32%，中位無進展生存期（PFS）為7.3個月；接受鉑類藥物預處理的患者中，中位治療時間為7個月，ORR為35%，中位PFS為7.3個月。12個月PFS率為33%。

Amivantamab （JNJ-6372）：EGFR/c-MET雙特異性抗體

在經鉑化療預處理佇列中，中位隨訪時間為6.5個月，ORR為36%，所有應答者均獲得PR，臨床受益率為73%，中位DOR為6.8個月，29例有效的患者中存在18例持續應答（最長為16個月以上），中位PFS為8.3個月，中位總生存期（OS）為22.8個月。

ALK：首個國產ALK抑制劑的最新結果

ALK基因是導致NSCLC非常重要的驅動基因，但這一突變發生較少，僅佔肺癌總人數的3%-5%，因此也被稱為被稱為“鑽石突變”。但是針對ALK突變的研究進展卻很快，靶向藥物層出不窮，可以精準高效的抑制腫瘤，至今已經發展到三代。

此次大會上，新一代ALK抑制劑恩沙替尼在eXalt3研究的亞組分析結果。恩沙替尼已經在國內獲批上市，用於二線治療既往接受過克唑替尼治療後進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的區域性晚期或轉移性NSCLC患者。

eXalt3研究共入組290例ALK陽性NSCLC患者，恩沙替尼組的中位PFS為25.8個月vs克唑替尼組中位PFS為12.7個月。新的亞組分析顯示，有化療史的患者使用恩沙替尼的療效優於無化療史(mPFS NR vs 25.8)。

結語

除了針對特定靶點的藥物，大會上還基於特定突變的不同治療彙報了多項研究進展。總之，肺癌領域的靶向治療進一步鞏固了其在部分選定患者中的作用，並在治療領域嶄露頭角，無論是作為單藥還是聯合策略，都將在肺癌領域有著不可取代的重要作用。