慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種具有氣流阻塞特徵的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫，可進一步發展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病。與有害氣體及有害顆粒的異常炎症反應有關，致殘率和病死率很高，全球40歲以上發病率已高達9%～10%。

Dupilumab作為突破性療法，目前獲批的適應症包括特應性皮炎（12歲以上）、哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉，是第一獲批的用於治療未能得到充分控制的慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的藥物，是唯一一個獲批用於口服糖皮質激素依賴型哮喘的生物製品（不限表型），也是唯一一個患者可以自己在家注射的抗哮喘生物製品。此外Dupilumab還在開發COPD、食管炎、花生過敏的適應症。

研究藥物：Dupilumab注射液（III期）

試驗型別：對照試驗

試驗題目：評估 Dupilumab在2 型炎症中重度慢阻肺患者中的有效性、安全性、耐受性的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究

適應症：具有2 型炎症的中度至重度慢性阻塞性肺疾病 (COPD)

入選標準

1、參與者在簽署知情同意書時，必須≥40歲且≤80歲。

2、經醫生診斷患有COPD且符合以下標準的參與者：

①目前吸菸者或已戒菸的吸菸者，且吸菸史≥10包年。

②中度至重度COPD（支氣管擴張劑治療後FEV1/FVC≤70%，支氣管擴張劑使用後FEV1佔預測值%>30%且≤70 %）。

④患者報告的篩選前一年內持續 3個月之久的慢性支氣管炎體徵和症狀（慢性排痰性咳嗽），且無其他已知慢性咳嗽病因。

⑤有記錄表明存在急性加重的高風險，定義為入選前一年內發生≥2次中度或≥1次重度急性加重。至少1起急性加重發生在患者接受ICS/LAMA/LABA時（如果禁忌使用ICS則在接受LAMA/LABA時）研究者記錄的中度急性加重，定義為需要使用全身性皮質類固醇（肌肉注射、靜脈注射或口服）和/或抗生素的AECOPD。兩次必要的中度急性加重中必須有一次需要使用全身性皮質類固醇。由研究者記錄的重度急性加重，並定義為需要住院治療或在急診室/急救機構觀察＞24小時的AECOPD。

⑥在隨機入組前使用背景三聯療法（ICS＋LABA＋LAMA）長達 3個月，且在第1次訪視前使用穩定劑量的藥物長達1個月或以上：（二聯療法：如ICS有禁忌，則允許使用LABA＋LAMA）。

3、有2型炎症的證據：患者在訪視1（篩選）時，血液嗜酸性粒細胞≥300個細胞/微升。

4、體重指數（BMI）≥16 kg/m2。

5、男性或女性對於女性參與者採取的避孕措施，需符合當地對參加臨床研究的參與者使用的避孕方法的有關規定。a）女性參與者：女性參與者如未妊娠（參見附錄4[第10.4節]）、未在哺乳期，且符合以下至少一個條件，則有資格參與研究：按照附錄4（第10.4節）中的定義，並非育齡女性（WOCBP）或同意在干預期間和最後一劑研究藥物干預後至少12周內遵循附錄4（第10.4節）中的避孕指導的WOCBP。

6、能夠按照附錄1（第10.1.2節）中所述，簽署知情同意書，其中包括遵循知情同意書（ICF）和本方案中列出的要求和限制。

排除標準

1、隨機入組前，COPD的診斷時間少於12個月。

2、根據2018年全球哮喘防治倡議（GINA）指南或其他公認的指南患者目前診斷為哮喘或有哮喘病史。

3、有COPD以外的重大肺部疾病（例如肺纖維化、結節病、間質性肺病、肺動脈高壓、支氣管擴張、Churg-Strauss綜合徵等）或診斷其他與外周血嗜酸性粒細胞計數增多有關的肺部或全身性疾病。

4、肺源性心臟病，有證據表明右心衰竭。

5、每天吸氧治療超過12小時。

6、需要使用BiPAP的高碳酸血癥

7、在篩選前4周內或在篩選期間發生COPD急性加重（AECOPD，定義見上述I 02）。

8、在篩選前4周內或在篩選期間發生呼吸道感染。

9、計劃進行肺切除術或肺減容術或有該類手術史。參加肺康復計劃急性期的患者，即在篩選前4周內開始康復的患者（注：處於康復計劃維持期的患者可納入）。

10、診斷為α1-抗胰蛋白酶缺乏症。

11、無法遵循研究程式（例如，由於語言問題、心理障礙），或在沒有任何幫助的情況下，無法閱讀、理解和填寫調查問卷或無法使用電子日記。

12、在訪視1前130天內接受抗免疫球蛋白E（IgE）治療（奧馬珠單抗），或在訪視1前2個月或5個半衰期內（以較長者為準）接受其他生物治療（包括抗IL5 mAb）或免疫抑制劑，以治療炎症性疾病或自身免疫性疾病（例如，類風溼性關節炎、炎症性腸病、原發性膽汁性肝硬化、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化等）以及其他疾病。

13、在第1次訪視前不到6個月的一段時間內，使用另一種研究藥物（小分子以及單克隆抗體）。距離暴露於任何其他試驗用藥品（非抗體）的最短間隔為訪視1前30天。

14、對任何生物療法（包括任何賦形劑）的全身過敏反應或速發過敏反應史。

15、參與者正在接受被禁止作為合併療法的藥物或治療（參見第6.5節）。

16、參與者為研究者或任何輔助研究者、研究助理、藥劑師、研究協調員、其他工作人員，或者直接參與實施本項研究的其他人員或其親屬。

17、隨機化時，存在具有臨床意義的的心電圖（ECG）異常，經研究者判斷可影響研究的實施，QTc間期延長[男性>450毫秒，女性>470毫秒，經Fredericia校正]。

18、在基線前5年內，有具有臨床意義的腎臟、肝臟、心血管、代謝、神經系統、血液系統、眼科、呼吸（除COPD以外）、胃腸道、腦血管疾病以及藥物濫用和/或酗酒史、既往惡性腫瘤史或活動性惡性腫瘤，包括淋巴細胞增生性疾病病史（成功治癒的子宮頸原位癌、面板非轉移性鱗狀細胞癌或面板基底細胞癌除外），或患有其他經研究者判斷可能干擾研究或需要接受可能干擾研究的治療的當前或既往重大疾病。具體示例包括但不限於控制不良的胰島素依賴型糖尿病、未控制的高血壓。

19、活動性結核或非結核分枝桿菌感染、未經治療的潛伏性結核或既往有結核病但未完全治癒的患者，將從本研究中排除，除非有專家充分證明患者已接受充分治療，目前根據研究者和/或感染性疾病專家的醫學判斷，可以開始接受生物製劑治療。如果監管機構或倫理委員會要求，各個國家將根據當地指南進行結核病檢測。

20、在篩選訪視前6個月內發生急性心肌梗死。

21、在篩選訪視前6個月內發生TIA或卒中。

22、在篩選訪視前6個月內因任何CV或腦血管事件而需要住院治療。

23、有NYHA III級或IV級心力衰竭。

24、在過去6個月內接受的心臟藥物（例如抗心律失常藥、降壓藥和抗利尿劑等）治療的劑量不穩定。允許調整膽固醇調節藥物和抗凝血劑的劑量。

25、有心律失常，包括陣發性（例如間歇性）房顫的患者將從本研究中排除。有持續性房顫（定義為持續性房顫至少6個月），並採用心室率控制策略（即選擇性β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、起搏器置入、地高辛或消融治療），且抗凝作用維持在穩定適宜水平已至少6個月內的患者可考慮納入。

26、在入組前6個月內有不穩定的缺血性心臟病或其他相關心血管疾病，例如肺栓塞、深靜脈血栓形成，且經研究者判斷可能使患者置於風險之中或對研究結果產生負面影響。

27、在篩選期間，控制藥物的治療依從性<80%。

28、既往曾使用過Dupilumab。

29、哺乳或妊娠期女性。

30、符合以下標準的有生育能力的女性（生物學上有妊娠可能的絕經前女性）（另請參見附錄4，第10.4節）：在訪視1時無確認的血清β-hCG的陰性檢測結果或在訪視2時無陰性尿液妊娠測試結果。根據表13（附錄4），在研究期間不願使用一種可接受的有效避孕方法。絕經後女性（定義為至少連續12個月沒有月經）無需採用額外的避孕措施。

31、診斷為活動性寄生蟲感染（蠕蟲），懷疑寄生蟲感染或有寄生蟲感染高風險，除非隨機化前臨床和（如有必要）實驗室評估在排除了活動性感染。

32、HIV感染史，或在訪視1時HIV 1/2血清學檢測陽性。

33、已知或懷疑似有免疫抑制史，包括侵襲性機會性感染史（例如結核病、組織胞漿菌病、李氏桿菌病、球孢子菌病、肺嚢蟲病、麴黴病），儘管感染已痊癒；或根據研究者的判斷，存在異常頻繁、複發性或長期的感染。

34、訪視1前4周內或篩選期內，有證據表明存在需要接受抗菌、抗病毒、抗真菌、抗寄生蟲或抗原蟲藥物治療的急性或慢性感染。訪視1前4周內或篩選期內發生嚴重病毒感染，雖然可能並未接受抗病毒治療（例如僅接受對症治療的流感）。

35、在訪視1前4周內接種了減毒活疫苗，或計劃在研究期間接種減毒活疫苗；禁止接種的減毒活疫苗參見第10.7節（附錄7）。

36、活動性自身免疫性疾病患者或因自身免疫性疾病（如炎症性腸病、原發性膽汁性肝硬化、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化等）使用免疫抑制劑治療的患者。

37、篩選時有以下任一情況的患者：HBs Ag陽性（或不確定）。

38、篩選/隨機化（訪視1）時出現具有臨床意義的實驗室檢測結果：丙氨酸轉氨酶（ALT）>正常範圍上限（ULN）的3倍：男性血紅蛋白<10 g/100 mL，女性血紅蛋白<9 g/100 mL；血小板<100，000/mm3；肌酐≥150 μmol/L。

39、正在接受大環內酯（例如阿奇黴素）類治療，除非已接受穩定治療超過12個月。

40、在入組/隨機化之前已經撤銷同意。

41、儘管對患者進行了篩選，但是在研究層面上已停止了入組/隨機分配。

研究中心

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