伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL）是一種很罕見的疾病，相信很多人光是看到名字就一頭霧水吧，但其實這是一種成年發病的遺傳性腦小血管病，醫學家Sourander等人於1977年首先報道了該病的臨床特徵：通常於中年起病，臨床表現為偏頭痛、反覆發作性腦梗死、認知損害且伴有精神症狀，呈進行性加重，最終導致嚴重的殘疾和痴呆。這種病發病率小，目前沒有有效的治療手段，一旦罹患就很難康復。但即使是這樣，日本研究人員還是沒有放棄這種冷門疾病的治療希望，他們透過ips細胞建立模型還原了CADASIL的致病機制，這對研發治療藥物有非常大的幫助。

CADASIL是什麼？

CADASIL為系統性血管疾病，病變常累及外周血管。心肌缺血在CADASIL患者中並不少見，可能是由於相關病理學改變累及冠狀動脈微血管所致。5％～10％的CADASIL患者會出現癲癇發作，常表現為卒中之後的強直陣攣發作。癲癇發作亦可作為疾病的首發症狀，但很少作為主要症狀，其發生可能與腦小動脈病變以及腦組織缺血缺氧有關。

CADASIL作為一種單基因家族性腦小血管疾病，病情進行性加重，患者晚期常因合併肺部感染、尿路感染等併發症死亡。目前尚無有效的治療方法，主要是針對急性卒中、偏頭痛、痴呆、精神異常等進行理療、藥物抗抑鬱、抗癲癇等對症支援治療。對於藥物的選擇，因CADASIL病為非動脈粥樣硬化性小血管病，部分患者影像學表現為微灶性出血，故對抗血小板聚集藥物、抗凝藥物的選擇需慎重。由於缺乏有效的治療手段，目前認為預防是最好的措施。積極控制可控危險因素如高血壓、吸菸、高血脂對延緩病情進展及預後至關重要。同時，心理治療對於患者及其家屬也是必不可少的。

CADASIL多中年起病，無性別差異，主要臨床表現為偏頭痛、皮質下缺血事件、認知功能減退和情感障礙，且大致隨自然病程進展演變。偏頭痛通常是CADASIL的首發症狀，在其他國家人群中較中國患者更常見，且多為有先兆偏頭痛。結合已發表的中國CADASIL家系資料推測，若偏頭痛不是首發症狀，則可能整個病程中都不會發生。腦梗死／短暫性腦缺血發作是CADASIL的最常見臨床表現，表現為典型的腔隙性梗死，在病程中可反覆多次出現。認知功能減退也是CADASIL的突出症狀，常首先表現為注意力改變和執行功能障礙，然後隨著疾病進展(常於首發症狀出現後20～30年)出現皮質下痴呆。情感障礙在CADASIL早期表現為輕微的性格和行為異常，易被忽視，持續抑鬱或抑鬱躁狂交替往往在病程晚期出現。其他精神症狀如精神分裂、適應障礙、人格障礙、藥物成癮等情況相對較少。

治療轉機

日本國立迴圈器研究中心於3月16日宣佈，他們從遺傳性腦小血管病CADASIL患者的ips細胞中誘導分化出了血管壁細胞，並在試管中成功再現了其病態。這是研究中心腦神經內科的豬原匡史部長和病態代謝部的山本由美兼職研究員、京都大學ips細胞研究所的井上治久教授、該大糖尿病內分泌營養內科的獸根正勝副教授的研究小組共同努力得出的結論，目前研究成果已經發布在了「Molecular Brain」網路版上。

這種病發病率為十萬分之幾，最近的一組基因解析報告中表明，每100人中就有1人擁有引發CADASIL的NOTCH3變異基因。而為了開發腦梗塞的治療藥物，研究人員利用病態再現模型有望解明此病的病態機制。

研人員不僅要解明病態機理，還想探索出針對性治療藥物。研究小組首先改良以往血管內皮細胞的分化誘導手法，確定了將成熟的血管壁細胞從患者ips細胞中分化誘匯出來的手法，再透過這種新型手法分化誘導而來的細胞壁，複製了NOTCH3蛋白的細胞外聚集，確定CADASIL的病理中有細胞骨架肌動蛋白纖維結構異常和PDGFRβ的增加。

另外，CADASIL患者的血管壁中可以觀察到GOM (Granular osmiophilic material)凝聚體，並且可以觀察到notch3細胞外部份和htra1蛋白質。這說明患者ips細胞由來的壁細胞可以作為CADASIL可信的病態模型。

而和健康控制群相比較的結果，CADASIL壁細胞的細胞遊走功能亢進，這與變異notch3過度表達PDGFRβ有關。已知PDGFRβ與血管壁細胞的增殖和遊走切換有關，CADASIL的壁細胞中，由於PDGFRβ過度表打，血管新生時的增殖和遊走切換不能正常運作，與血管形成不穩定粘連，研究小組認為這就是CADASIL的起因，今後透過CADASIL的病態模型，不僅可以查明更詳細的病態機制，還可以用於探索治療藥物。

IPS細胞作為我們老生常談的話題，相信大家都有基本的瞭解了（沒了解過的可以戳下方連結哦），未來醫學界的趨勢便是從細胞這麼微觀的層面去解決宏觀問題，用價效比最高的方式來緩解病人的痛苦，感謝日本的科學家一直在發展細胞科技，也期待將來這項技術可以不再小眾，讓更多的患者受惠！