眾所周知，β細胞功能減退和胰島素抵抗共同決定2型糖尿病（T2DM）的進展。其中，β細胞功能減退是T2DM發生和發展的主要原因。近年來，多項研究顯示，胰島素強化治療可改善胰島β細胞功能。那麼，這到底是透過什麼樣的機制來實現的呢？11月26日，在中華醫學會糖尿病學分會第二十四次全國學術會議（CDS2020）胰島素作用與抵抗專場上，中山大學孫逸仙紀念醫院李焱教授解析了胰島素強化治療對β細胞功能的改善作用，並探討了其可能的機制和帶來的臨床啟示。

在T2DM的發病機制中，胰島素抵抗和β細胞功能障礙共同決定了T2DM的進展。在T2DM自然病程中，糖耐量減低（IGT）進展到糖尿病，β細胞功能開始明顯減退，胰島素抵抗沒有顯著升高，所以β細胞功能異常是決定T2DM的主要因素。在Defronzo教授的研究中，發現即使在正常糖耐量階段，雖然胰島素分泌有所上升，但β細胞對葡萄糖的敏感性顯著降低達50%~70%，而胰島素敏感性僅降低20%。尤其是和胰島素敏感性比較，β細胞的葡萄糖敏感性下降更顯著。因此，β細胞衰退程序比想象的要早得多。

Rhodes發表於Science上的文章總結幾項研究後提出一系列模型。T2DM患者的β細胞體積以及β細胞複製和再生較正常人沒有出現很大變化，而β細胞凋亡顯著高於正常人和非糖尿病肥胖者。Butler等透過對124例（其中91例為肥胖患者，33例為體形較瘦者）屍檢發現，各組患者β細胞再生數量基本相似，但肥胖或體型較瘦的T2DM患者與其相應的非糖尿病對照患者相比，β細胞凋亡率分別增加3倍和10倍（P<0.05）。因此，T2DM患者β細胞數量逐漸減少主要歸因於細胞凋亡增加。

2013年發表在Diabetes Care上的一篇共識中的模式圖探討了β細胞數量減少和β細胞功能障礙之間的關係。隨著β細胞數量減少，殘存的β細胞需要額外增加工作，從而代償胰島素分泌不足。隨病程進展，導致β細胞功能障礙，進而導致高血糖和高遊離脂肪酸狀態。而高血糖和高脂毒性又進一步導致β細胞數量減少，因此形成一個封閉的惡性迴圈。在這個惡性迴圈中，氧化應激和內質網應激又加劇了β細胞凋亡和β細胞功能障礙（圖1）。

2004年ADA banting獎獲得者Michael Brownlee教授提出，無論糖尿病以及大血管還是微血管併發症，都有一個共同的發病機制——氧化應激。後來有學者提出，線粒體損傷是β細胞功能不斷衰竭、早相分泌受損的關鍵。氧化應激參與並能夠解釋高糖高脂所致的β細胞功能不斷衰竭。研究發現，內質網應激是脂毒性引發β細胞凋亡的關鍵。

胰島素治療改善β細胞功能及機制分析

研究發現，胰島素治療可透過消除糖脂毒性、緩解β細胞的去分化，誘導β細胞分泌能力的恢復。眾所周知，胰島素可增加葡萄糖的攝取和利用，增強脂肪酯化作用，抑制脂肪分解。一項對新診斷T2DM患者進行12周強化胰島素治療的研究顯示，患者治療後的內臟脂肪以及內臟脂肪/皮下脂肪比率明顯下降，內臟脂肪下降與β細胞功能改善密切相關（圖2）。動物研究還發現，胰島素治療能改善區域性胰島脂質沉積。此外，胰島素治療還可改善一系列炎症因子及緩解氧化應激，改善β細胞內質網功能障礙。

圖2. 短期胰島素強化治療對新診斷T2DM患者體脂分佈的改善作用

需要強調的是，細胞凋亡理論不能完全解釋相關現象。研究發現，胰島素治療使血糖改善後，可使β細胞分泌胰島素增加，但並不能顯著抑制β細胞凋亡。對中國初診T2DM患者短期胰島素強化治療的研究發現，短期胰島素強化治療可改善T2DM患者的β細胞功能，實現部分患者無藥血糖緩解。2013年一項薈萃分析顯示，短期強化胰島素治療可改善糖尿病的主要病理生理機制，體現為改善HOMA-B及HOMA-IR。對於長病程T2DM患者，短期胰島素強化治療仍可帶來明顯獲益（圖3）。此外，研究發現，早期胰島素強化治療還可調節α細胞，降低胰高血糖素水平。

圖3. 長病程T2DM患者接受短期胰島素強化治療仍有明顯獲益

在T2DM患者β細胞衰退過程中，β細胞以去分化的形式轉化為內分泌祖細胞或類α細胞的影響大於β細胞凋亡的影響。研究發現，胰島素分泌功能下降與胰島β細胞去分化呈正相關。胰島β細胞去分化程度越高，胰島素分泌功能下降越明顯。胰島素治療可逆轉胰島β細胞去分化。進一步細胞研究發現，高糖作用下發生去分化的β細胞經胰島素治療誘導能再分化為可分泌胰島素的β細胞，但細胞增殖水平並無顯著改變。這提示，胰島素治療後有分泌功能的β細胞增加是由之前處於去分化的β細胞再分化而來，而非透過增殖新生。此外，解除高糖/脂毒性可使T2DM患者β細胞得以休息，這可能與β細胞去分化有關。β細胞去分化的研究結果證明和解釋了“β細胞休息”的糖尿病治療策略為何可以實現短期逆轉β細胞功能。

概述相關研究可見，β細胞受到刺激後的主要改變是去分化而非凋亡，這一“自私”行為保證了其能夠繼續存活而不是立即死亡。去分化很可能是β細胞在機體對其需求增大時的一種應對方式，這同時也使其有可能在機體需求減少時重新回到具有感受血糖、產生和分泌胰島素的功能狀態。這也解釋了在T2DM治療之初，採取“讓β細胞休整的策略”能起到保護甚至恢復β細胞功能的作用。

結語

短期胰島素強化治療可改善初診及長病程T2DM患者的胰島素分泌功能，實現部分患者臨床緩解。這可能與其能消除糖脂毒性、緩解氧化應激、抑制慢性炎症等過程，最終拮抗β細胞凋亡和去分化，從而增加胰島素分泌有關。