Q1、急性T淋巴細胞白血病目前的治療現狀是怎樣的，臨床有哪些突破和進展？
潘靜主任
急性T淋巴細胞白血病（簡稱“T急淋”）是T系腫瘤的一個分支，主要以急性T淋巴細胞白血病和急性T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤為主體。T急淋在兒童中的發病率大概為10%~15%，在成人中大概為20%左右。近幾年T急淋的生存狀態沒有特別大的變化，兒童的治療成功率相對好一些。針對兒童T急淋患者的多中心研究（包括國際和國內的臨床研究）顯示，兒童T急淋的5年生存率為75%~85%，資料相對穩定，相較於B系腫瘤較差；而成人T急淋患者的5年生存率不太樂觀，成人T急淋患者單靠化療治癒的機率只有50%左右。從MD安德森癌症中心（(MD Anderson Cancer Center)）2016、2017年發表的文章可看出，成人T急淋的化療預後劣於兒童。
整體來說，近幾年T急淋治療的突破有兩方面，一方面是藥物使用，比如奈拉濱的使用，NCCN臨床實踐指南指出，奈拉濱對T急淋患者治療是獲益的；另一部分是抗體類藥物治療，比如CD38抗體，雖然效果有限，但也能幫助一部分患者；還有一部分是小分子靶向藥物，比如一些靶點如NOTCH突變，JAK突變可能會從蘆可替尼治療中獲益；最大的治療進展是免疫治療，目前國際臨床試驗把靶點集中在CD2、CD5、CD7三個靶點上，但僅有小規模臨床病例報道，缺乏大規模臨床研究資料支援。
阻礙CAR-T細胞治療急性T淋巴細胞白血病的根本原因，主要是T細胞的特殊靶點問題，T細胞是人體正常免疫功能細胞，沒有與腫瘤細胞區分的靶點，且急性T淋巴細胞白血病本身就是T細胞的病變，一旦復發，進展迅速，高瘤負荷可抑制正常T細胞增殖，這些均導致無法採集到的足夠的健康的T細胞，這很大程度上限制了CAR-T細胞療法在T急淋中的開展。其實從2016年開始就有T系CAR-T產品生產出來，但都在臨床前期，並沒有突破到臨床的資料出來，原因就在於T系CAR-T在臨床應用非常難。這是目前T急淋/淋母治療的現狀。
Q2、剛才您提到CD7 CAR-T臨床試驗，能否簡單介紹一下您團隊開展的Ⅰ期臨床試驗？
潘靜主任
T系CAR-T與B系CAR-T有截然的區別，主要在於臨床應用非常困難。第一點是如何巧妙的透過臨床設計讓CAR-T在患者身上起效。第二點，一旦起效之後，後續把T細胞打掉之後，患者會不會出現免疫缺陷？我們知道，輸注B系CAR-T細胞之後會出現B細胞缺陷，因此需要輸注丙球。如果T細胞缺陷非常嚴重的話，會不會類似於艾滋病容易發生感染？針對這兩大方面，我們團隊開展了Ⅰ期臨床試驗，獲得了一些初步臨床資料。
我們的設計理念在於希望絕大多數T急淋患者能有正常的供者健康T細胞可用，最大的臨床突破在於不用太在意T急淋患者的腫瘤負荷，可以採集到合適於患者的供者正常T細胞，從而覆蓋絕大多數急性T淋巴細胞白血病患者。我們團隊現在做完臨床Ⅰ期試驗，成功率在90%以上。患者臨床反應比B系CAR-T的反應稍微劇烈，但目前還算安全。整個臨床表現類似於CD19 CAR-T的臨床表現，所以併發症處理上是相似的。患者獲得緩解之後，如果是沒有接受過移植的患者，還是需要做移植才能得到長期治癒的可能；如果是移植的患者，目前沒有患者再去接受二次移植，沒有出現感染特別嚴重的情況。因為我們發現這樣的患者體內有另外一波正常的T細胞代償增生，去幫助患者克服T細胞數量和功能缺陷。
Q3、對於特殊的T急淋患者，比如有一定的高危基因或者髓外侵犯，這類患者可以從中獲益嗎？
潘靜主任
如果是原發耐藥的T急淋或者淋母，多少會都伴有耐藥基因，比如TP53非常常見。我們的研究結果顯示，對於這類患者做CAR-T緩解率是沒有區別的。對高危基因突變的患者，只要患者腫瘤細胞有靶點的表達，一些複雜核型的T急淋或淋母患者CAR-T是受益的。另外，對於髓外復發的患者或者耐藥患者，我們知道，T系腫瘤是非常容易出現髓外侵犯，比如腦白，眼球佔位或者腎臟佔位，各種地方的佔位，包括縱隔的佔位是非常常見的。這類患者髓外佔位依然是可以被CAR-T清除的，所以他們依然是獲益的。我們也期待CD7 CAR-T細胞療法能廣泛應用於急性T淋巴細胞白血病的治療，給更多患者帶來希望。
Q4、您團隊針對T急淋CAR-T的後期治療計劃是怎樣的，何時可以惠及更多T急淋患者？
潘靜主任
當然，目前的臨床資料非常短暫，我們後期會進一步做Ⅱ期多中心臨床試驗。Ⅱ期臨床試驗將與天津血研所展開合作，預計在1月份左右啟動多中心臨床試驗。Ⅱ期臨床試驗相較於Ⅰ期臨床試驗，我們會進一步調整臨床方案，提高安全係數。在Ⅰ期臨床試驗探索合適患者的有效、安全劑量基礎上，Ⅱ期臨床試驗會進一步驗證安全劑量下患者的獲益程度，最終評估這些患者的長期緩解程度。
專家簡介
潘靜
副主任醫師，高博醫學（血液病）研究中心兒童血液病專家，兒童免疫治療組專家。
中國抗癌協會小兒腫瘤專業委員會專業委員；中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會青年委員；中國醫藥生物技術協會醫藥生物技術臨床應用專業委員會青年委員。
從事兒童血液科臨床工作多年，積累了豐富的臨床及科研經驗。在兒童白血病的化療，兒童先天性骨髓衰竭綜合徵和CAR-T細胞免疫治療等方面積累了豐富的臨床經驗。致力於CAR-T治療的分層治療，最佳化CAR-T治療過程中的併發症處理，建立CAR-T治療後的療效監控體系。2015年起，從事CART細胞治療的臨床研究工作，目前每年進行CAR-T治療難治復發B系淋巴細胞白血病200多例，療效在國際處於先進水平。相關的CD19-CAR-T大規模研究和CD22-CAR-T大規模研究, CD19-22序貫CAR-T研究率先發表在國際血液病權威雜誌期刊blood和Leukemia上。並多次在國內外學術會議(美國血液年會ASH,歐洲血液年會EHA,日本血液年會JSH)彙報團隊免疫治療的最新進展。