蔚藍的大海不僅給我們帶來心靈上的愉悅，它蘊含的海洋生物藥物資源也能治癒我們的身體。海洋堪稱一個巨大的“藍色藥庫”，從海洋中獲得的特殊化合物給治療複雜疾病帶來了新希望。海洋藥物對複雜疾病有哪些貢獻？海洋中存在抗腫瘤藥物嗎？

以下內容為中國科學院海洋研究所副研究員吳寧演講實錄：

人們都說：海是有治癒力量的。

蔚藍的大海帶給我們的不僅僅是“面朝大海，春暖花開”的心靈上的治癒，它蘊含的豐富的海洋生物藥物資源也帶給我們身體上的治癒。

我們華夏民族是一個非常智慧的民族，早在公元前三世紀就認識到了海洋生物的藥用價值，並且用它來治療疾病。

海洋藥物的發展歷程

在《黃帝內經》中有一則方劑記載：“四烏則骨，一慮茹丸”。該方劑以鮑魚汁共飲可以治療婦女血崩。

到了秦漢時期，人們對海洋生物的藥用價值認識就更加深刻，於是在《神農本草經》中記錄的有明確藥性的海洋生物藥物就有13種。

到了明清時期，我國海上力量增強，對海洋的探索能力也更加深入，所以在《本草綱目》以及《本草綱目拾遺》中記錄的海洋藥物就有110種。

改革開放以來，我國更加重視對海洋生物資源的挖掘和利用。

2004年，國家海洋局啟動了我國近海海洋生物資源的調查與評價專項，也稱為908專項，歷時5年時間，把從南到北的近海海洋生物資源都做了系統的調查。

2009年，由中國海洋大學管華詩院士帶領編撰的《中華海洋本草》一書，就詳細記錄了有明確藥性的海洋中藥613種。

給大家列舉兩種非常常見的海洋中藥。

左邊這個是鮑魚的殼，在中藥裡又叫石決明，聽它的名字與決明子很相似，的確，它們的功效也有些類似，都有清肝明目的功效。

右邊的是《黃帝內經》中提到的烏賊骨，是止血良藥。

小時候，老人就會把吃完的烏賊骨留下來，把它乾燥了，如果有手指割破、擦傷，就會刮下來一點粉末，塗上就能很快地止血。

不僅這些海洋中藥是海洋藥物的研究物件，就連這種廣東人特別喜歡吃的海鮮、生蠔、海蛤，也是海洋藥物的研究物件。

海洋藥物的發展源於中醫中藥的發展，但是現代的海洋藥物更多的是指以海洋當中的植物、動物、微生物為藥源，利用現代的科學技術方法提煉而成的藥物。

它們大多屬於天然產物的範疇，或者是基於天然產物改造而來的。

我們都知道，地球是一個藍色的星球，地球的表面有71%被海洋所覆蓋。

也就是說，海洋是地球上最大的生態系統，它蘊含的生物資源的丰度是遠高於陸地生物的。

右圖是海洋生物的分佈圖。

我們看上層，它是處於潮間帶的生物，這一部分的生物丰度是最大的。但是，這部分的生物要忍受潮漲潮落這樣一個巨大的環境落差。

處於中間層和下層的海洋動物，要忍受缺少光照、缺氧以及高壓，甚至是高寒的極端環境。

海洋生物為了生存，就會在自身成長和代謝的過程中產生一些特殊的物質。

這些特殊的物質被天然產物化學家拿過來，就能獲得結構比較獨特、活性也比較特殊的物質。

但我們現在發現的海洋化合物有3萬多種，其中有一半具有很好的生理活性。

換句話說，海洋堪稱一個巨大的“藍色藥庫”，海洋藥物也是海洋給予人類最珍貴的饋贈。

正是因為從海洋中獲得的這種特殊結構的化合物，還有它們特殊的功能，給複雜疾病的治療帶來新的希望。

海洋藥物對複雜疾病的貢獻

早在上世紀80年代，我們實驗室的老一輩科學家徐祖洪研究員，就在海帶中發現了一種特殊化的硫酸多糖，叫褐藻多糖硫酸酯，它在抗慢性腎衰上具有很好的療效。

現在基於褐藻多糖硫酸酯開發的抗腎衰藥物，也已經成為臨床上治療腎衰的主要用藥之一。

後續的研究我們又發現這種硫酸化的多糖，對糖尿病的併發症還有很好的療效。

2015年，我們也提交了它對糖尿病腎病的臨床適應症的申請。

目前，我們也進行了糖尿病足的研究，也已經完成了全部的臨床前實驗，正在提交臨床申請。

海洋藥物也在神經退行性疾病，也就是大腦裡有個“橡皮擦”的阿爾茨海默症當中獲得了一個重大突破。

除了上述重大疾病外，海洋藥物對複雜疾病的貢獻最大的其實還是癌症。

下面我給大家介紹一種海洋界的抗腫瘤明星，就是這個海鞘，它是一種非常美麗的被囊動物，在海洋當中也是分佈極廣。

大概有2300多種海鞘，大致可以分為三類，也就是左上圖的菊海鞘，左下圖的通體透明的玻璃海鞘以及右圖的柄海鞘。

為什麼說它們是抗腫瘤界的明星呢？

大概在上世紀60年代，美國發起了一個向海問藥的熱潮。

也就是在那個時候，他們在加勒比海鞘裡面發現了一種具有很強的抗腫瘤活性的物質，他們當時把它命名為海鞘素。

由於當時條件的限制，並沒有解析出海鞘素的化學結構，直到1990年，美國伊利諾伊大學Rinehart教授解析了它的化學結構。

1994年，西班牙有一個製藥公司pharamar買了他的專利權，他們想把它開發成一個抗腫瘤的新藥。

當時人工養殖了大量的海鞘，試圖從裡面提供足夠量的抗腫瘤的 Et743，但當時每一噸只提不到一克，顯然這個量是不夠臨床研究的。

他就求助了哈佛大學化學系的教授，1996年打通了它的全合成路線。

2007年，這個藥物終於被歐盟批准，用於軟組織肉瘤的治療。

它是1969年時活性被發現，但是直到2007年才上市，中間經歷了30多年的過程，這也說明海洋藥物研發是比較困難的。

取樣難、提取難、合成難，但是這個藥物的上市也給了海洋藥物研發的人很大的信心，也就是說好的東西、有用的東西就一定會發光的。

海洋藥物對於癌症的另一個貢獻就是在癌症痛上面，大家應該都知道，影響腫瘤病人生存質量的一個很重要的原因就是疼痛。

據統計，55%的腫瘤病人經歷過中度至重度的疼痛，66%的癌症晚期患者或轉移瘤患者經歷了重度的疼痛，這種疼痛到底有多疼？

如果我們把分娩的疼痛比喻成10級痛，那麼癌症晚期的疼痛就是持續性的10級痛。

生產痛可以隨著嬰兒的娩出得以緩解，但是這種疼痛是無法緩解的，目前能緩解這種疼痛的只有嗎啡。

嗎啡是一種依賴性、成癮性藥物，所以隨著使用時間的延長，必須增加它的使用劑量，這種藥物在醫院裡面是嚴格管控的。

所以這麼多年來，藥學家一直在致力尋找，有沒有一種藥物既可以止痛，但又不具有成癮性呢？

我們在美麗的貝殼類的芋螺中找到了答案，芋螺有非常漂亮的外殼，在南海海域中分佈也極廣。

左圖就是芋螺捕食小魚的場景，這種美麗的東西並不像它看上去那麼善良。

芋螺捕食小魚的時候，會伸出長長的舌吻，它的舌吻上長了很多帶毒的齒舌，一旦獵物靠近，它就會噴射出這些有毒的齒舌。

獵物一旦被射中，在短短的幾秒鐘之內就會喪失意識，然後成為芋螺的腹中餐。

右圖是一個被同伴殺死的芋螺，它身上有飛劍一樣的齒舌。

正是基於這種現象的觀察，奧利維拉教授就開始著手研究毒素致死的原因，他從毒素中發現了幾百種短肽，而且都具有神經毒性。

他當時就想說能不能研發成藥物，他的疑問被在他們實驗室實習的一個小夥子，就是右上圖的麥金託什解答了。

當時，麥金託什剛剛高中畢業，即將開始他為期7年醫學生涯，他就來到奧利維拉的實驗室，想尋求一份實習的工作。

奧利維拉就把提純短肽的工作交給了他，他也不負眾望，在繁重的醫學學習生涯之外，他都在實驗室裡面做短肽的提取工作。

他經歷了7年，終於找到了w—芋螺毒素，也叫齊考諾肽。

齊考諾肽有驚人的止痛效力，它的止痛效果是嗎啡的1000倍，但是卻不具有成癮性，所以這就給廣大的癌症患者帶來了福音。

齊考諾肽也在2004年被美國的食品藥品監督管理局批准用於鎮痛的治療。

尋找海洋中的抗腫瘤藥物

前輩科學家這種孜孜不斷的追求精神，也在激勵著我們。

我們除了關注慢性腎衰和糖尿病併發症的治療外，還關注著另一種重大疾病，就是腫瘤，尤其是轉移性腫瘤。

大家可能說，癌症研究了這麼多年，癌症藥物也這麼多了，還有必要研發它的新藥嗎？

答案顯然是非常有必要的，因為癌症很複雜，它不是一個單一性疾病。

世界上沒有兩片相同的樹葉，也沒有兩個完全一樣的腫瘤病人，我們要做的就是研發更多藥物，給臨床醫生更多可供選擇的藥物。

腫瘤另一個難治的原因就是腫瘤的轉移，在腦部發現的腫瘤，有可能不是腦部原發瘤，有可能是從肺癌轉移過去的。

但它有可能也是從乳腺癌轉移過去的，甚至有可能是從面板黑色素瘤轉移過去的。

這種轉移性腫瘤更具有隱蔽性，更難被髮掘。

這種腫瘤轉移也是導致腫瘤治療失敗以及腫瘤死亡的一個重要原因。

多年來，我們試圖尋找海洋中有沒有一些活性物質，能夠抑制腫瘤細胞的轉移。

我們在薩氏海鞘中發現了一個含有56個氨基酸的多肽，其中含有12個半胱氨酸，能夠形成緻密的空間結構。

當我們用它作用於癌細胞時，我們看右圖，右圖上面的a圖是一個正常的癌細胞。

當它作用之後，癌細胞周圍的突觸消失，細胞之間的連線也消失，細胞開始變圓，最後它失去了它的轉移性，然後慢慢地死亡。

動物實驗也表明它能夠很好地抑制腫瘤的生長和轉移。

另外，我們關注的一個海洋動物就是文蛤，為什麼關注文蛤呢？

一個是在經典古方中有文蛤除瘤的記載，另外就是在海邊的民間還流傳著“文蛤除瘤”的傳說。

並且我們觀察蛤類生活的環境，它是生長在潮間帶的，它要承受潮漲潮落的環境落差，但是這個蛤卻非常長壽。

去年發現了一個叫“明”的蛤，它已經活了507歲，它最終死亡的原因是科學家要拿它做實驗，搞清楚它到底活了多少歲。

也就是說蛤類可能有很強的抗逆性，所以我們就決定用蛤來做實驗，但這中間還有一件有趣的事。

我們和大家一樣，我們拿蛤做實驗，蛤一開啟就是肉，我們就拿這個肉先做實驗。

經歷了兩年的時間，我們終於在肉裡找到了一個抗腫瘤活性還挺好的蛋白，但是它的含量特別低，在一噸當中也就得到了幾克。

但是我們做這個肉的時候會把體液擠出來，這樣一噸就產生了兩大桶的體液，體液怎麼處理呢？

我們當時也好奇這裡面到底有什麼，就測了一下它的蛋白濃度，發現蛋白濃度還是蠻高的。

然後又拿它的出體物去測了一下抗腫瘤活性，就發現它的抗腫瘤活性比肉裡面還要好。

接著我們就用這個體液來追蹤它的活性，分離得到了一個多肽，我們叫它MML，它在抑制腫瘤轉移方面也有很好的療效。

大家可能都疑惑了，說以後我要是做文蛤的時候，是炒還是蒸呢？

其實無論是炒還是蒸都好，炒可能更入味，蒸可能更好地儲存它的營養素。

但無論是炒還是蒸，我們都不能夠達到吃文蛤就能防癌的目的，因為它的含量還真是太低了。

我們從文蛤中獲得MML，作用於肺癌細胞時，發現它就是把這個細胞從它生長的原位，然後一下子就讓它突觸也消失了。

好像從一個煎雞蛋變成了一個煮雞蛋，然後慢慢地驟縮，失去了它的轉移能力，並且慢慢地死亡。

動物實驗也表明它能夠很好地抑制小鼠腫瘤的生長和轉移。

腫瘤生長的微環境

隨著對腫瘤轉移研究的深入，我們發現單單抑制腫瘤細胞的轉移能力，還不能夠完全抑制腫瘤的轉移，腫瘤的轉移還需要合適的”土壤”。

1889年，英國醫生Stephen Paget提出腫瘤轉移的“種子-土壤”學說。

說腫瘤細胞具有向全身轉移的能力，但是它在何種組織當中定植下來，一定是取決於這個“土壤”是否適合生存。

這個“土壤”也就相當於腫瘤生長的微環境，這是第一次提出了腫瘤微環境的概念。

腫瘤微環境指的是什麼呢？

這就是腫瘤生長的一個環境。

我們做手術時切除的是整個瘤體積，這整個它全部都是腫瘤細胞嗎？

其實不是的。

它還有藍色的免疫細胞，還有棕褐色的成纖維細胞，還有上皮細胞，還有黃色的脂肪細胞，還有基底膜細胞以及它周圍的血管，還有滲透在其中的因子。

這些共同組成了腫瘤的微環境，大家可能說，腫瘤這個體系裡本身就有免疫細胞，為什麼腫瘤還能肆無忌憚地生長呢？

因為腫瘤生長的微環境是一個免疫抑制環境，可能大家都聽過腫瘤免疫治療，腫瘤免疫治療的目的就是要激發腫瘤微環境裡的免疫細胞去工作。

但是腫瘤細胞特別狡猾，它要在這個地方定植，首先過來要和免疫細胞交朋友。

它一過來就會釋放一些趨化因子，就相當於給了這些免疫細胞一些“糖丸”，告訴它們說我是你的朋友，你不要攻擊我。

這些免疫細胞受了腫瘤細胞的誘惑，或者吃了人家的“糖丸”後，就變得立場不堅定了，要麼就睜一隻眼閉一隻眼，要麼就乾脆變成了它的同盟。

所以現在腫瘤免疫治療，就是要把被迷惑了的免疫細胞激發起來，讓它們回到工作崗位上。

但是腫瘤免疫治療又受到腫瘤微環境的影響，其中就有變成幫兇的腫瘤巨噬細胞的影響，我們又叫腫瘤巨噬相關細胞。

它本來的作用就應該像左圖一樣，張開它的大嘴，把這些入侵的腫瘤細胞吞噬掉，充當殺手的角色。

但是它卻是一個不堅定分子，腫瘤細胞給了它一些趨化因子，給了他一些"糖丸"，吃完之後他就穿上了黃馬褂，變成皇協軍，開始幫助腫瘤細胞生長轉移。

但是它還是一個不堅定分子，當在很好的環境教育下，也就是再給它一些因子，給它合適的誘導的情況下，他會脫下黃馬褂，穿上它的藍色制服變成警察。

現在動物實驗也表明，如果我們抑制腫瘤裡的 M2型巨噬細胞，讓它脫下黃馬褂，向M1警察型去發展時，小鼠的腫瘤生長就會受到抑制，小鼠的生存期也會延長。

現在我們做的工作，是用海洋中的活性物質作用腫瘤相關巨噬細胞，讓它把m2型的腫瘤相關巨噬細胞變成m1型。

這項工作我們也正在進行中，我們也期待它能夠獲得突破，給腫瘤治療帶來更多的選擇。

從研究到成果的應用還有很長的一段路要走，但是我們最終就想達到這樣的目的，就是把腫瘤抑制在它的原位，然後從它的病灶部位連根拔起。

雖然這個過程還有很長的一段路要走，但是我們相信只要敢想敢做，我們終將會實現。

有一次，我在孩子的教室外面看到了這兩句話，我覺得它適合小孩子也適合我們，我也想把這兩句話送給大家。

用我們所有的想象去想，堅定我們的信念，用我們的所有努力去實現我們的信念。任何成功都源於我們不放棄、不怕失敗的努力嘗試。

隨著我們對海洋科學探索能力的增強，不斷有海洋中的新物種被發現，科學取樣人員，包括水下機器人，可以帶給我們更多的樣品。

微生物學家、天然產物化學家，他們可以幫助我們獲得更多的化學結構，化學合成以及修飾的人員可以更多地為我們提供藥源。

計算機輔助篩選可以幫我們更快速拿到候選化合物，還有臨床醫學、臨床藥學以及藥理學。

在大家的通力協作下，相信海洋藥物未來可以為更多的疾病作出貢獻。

在我們各個學科的共同努力下，也期待更多的年輕人加入海洋藥物研究的隊伍中，我們最終會建造中國的“藍色藥庫”，實現海濟蒼生的夢想。