2018年國際癌症研究機構(IARC)統計，食管癌是全球第九大常見、死亡率第五的癌症。在中國和美國，五年生存率約為20.9%，歐洲僅12%。晚期食管癌標準治療的化療方案歷經數十年不斷探索，現有治療的生存效益仍然非常有限。患者往往預後很差，所以亟需更高效低毒的治療方案。
食管癌主要的組織學亞型鱗狀細胞癌(ESCC)和腺癌(EAC) 在危險因素和流行病學方面存在顯著差異。在2016年，癌症基因組圖譜(TCGA)對來自亞洲和高加索人群的164種食管腫瘤進行了分析，根據分子特徵，ESCC可分為三種不同的亞型：ESCC1具有與其他SCC相似的體細胞改變，其中一些與不良預後和對放化療的抵抗力有關；ESCC2是白細胞浸潤較多，骨髓基質抗原2(BST2)免疫調節分子表達較高；ESCC3的特徵是預測啟用磷酸肌醇3激酶(PI3K)途徑的改變。
這三種亞型似乎也有一個顯著的地理分佈：來自越南人口的腫瘤往往是ESCC1，ESCC2更頻繁地出現在東歐和南美洲，來自加拿大和美國的人更經常地表現為ESCC3。EAC表現出高度的染色體不穩定(CIN)，與CIN胃癌相似。
在本研究中，還對36例胃食管交界處(GEJ)的腺癌進行了評估，發現CIN表型的發病率增加，其向遠端食管移動，使EAC表現為染色體不穩定疾病。確定的分子亞組有助於改善我們對食管癌生物學的瞭解，並提供了新的潛在治療靶點。胃食管腺癌的病理機制常有慢性炎症和DNA破壞導致MSI-H、TMB和免疫檢查點蛋白的高表達。提示免疫治療有效。
細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)僅在T細胞上表達，有助於抑制T細胞本身，降低免疫應答的啟動階段。程式性細胞死亡蛋白-1(PD-1)在T細胞、B細胞、單核細胞和自然殺傷(NK)細胞表面表達，結合PD配體-1(PD-L1)和-2(PD-L2)，下調免疫應答的效應期。免疫檢查點抑制劑(PD1、PD-L1或CTLA-4)破壞免疫耐受，恢復T細胞對腫瘤細胞的識別。靶向免疫檢查點是腫瘤學中研究最多的策略之一，在不同的腫瘤型別中有很好的結果。
1 免疫檢查點抑制劑在晚期食管癌中的應用
▼ 免疫檢查點抑制劑在食管癌中的研究彙總（表1）
From Initial Phase I‐II to Randomized Phase III Trials
Many phase I‐II trials have assessedthe role of the immune checkpoint blockade in esophageal
cancers (Table 1)
晚期疾病的創新策略：聯合治療和新的藥物
迄今為止進行的研究資料表明，只有一部分患者可以從免疫治療中獲益。除了試圖確定推測的預測因素外，食管癌研究目前還在研究不同免疫製劑和免疫檢查點抑制劑(ICIs)與化療和放療的結合，以擴大可以受益於這種新的治療方法的患者的百分比（表1）。
納武單抗和伊匹木單抗的聯合
納武單抗和伊匹木單抗的結合在不同的實體腫瘤中表現出持續的抗腫瘤活性在I-II期。
◆ KEYNOTE-028
KEYNOTE-028研究是評估PD-1抗體帕博立珠單抗用於PD-L1陽性的進展期食管癌或胃食管交界癌的多佇列1B期研究。其中78%為鱗狀細胞癌，超過半數（61%）接受過放療。除1例患者，其他患者均接受過化療，87%的患者接受了兩種及以上化療，所有患者均曾接受鉑類治療。ORR達到30%。任意級別治療相關性不良事件TRAEs為39%，3級TRAE為17%，未出現4級治療相關性AEs、因治療相關死亡和不良反應導致的停藥。KEYNOTE-028研究首次證實了帕博利珠單抗治療晚期食管癌的療效和安全性。
◆ KEYNOTE-180
KEYNOTE-180是一項多中心、非隨機、開放標籤的試驗，納入了121名區域性晚期或轉移性食管癌患者，他們在接受至少兩次晚期食管癌的系統性治療期間或之後出現疾病進展。無論食管癌中PD-L1的狀態如何，這些生存資料均能維持反應的永續性，並且與紫杉烷類藥物治療產生的文獻證據可相媲美。不良反應安全可控。
◆ KEYNOTE-181
KEYNOTE-181研究進一步確認了帕博利珠單抗治療晚期食管癌的地位。與標準化療相比，帕博利珠單抗單藥二線治療PD-L1陽性（CPS≥10）晚期/轉移性食管癌或食管胃交界處癌患者，可以顯著延長患者的總生存期。
◆ ATTRACTION-01
ATTRACTION-01研究探索了納武利尤單抗用於治療標準化療失敗的食管癌的臨床療效，共納入65例患者，全部為亞洲患者並且為食管鱗癌，68%的患者為4線以上治療患者。客觀緩解率（ORR）達到17%，中位總生存（OS）達到10.8個月，這些結果表明在難治性食管癌亞洲人群中，納武利尤單抗單藥在食管癌患者中有效且安全性可耐受。
◆ ATTRACTION-03
ATTRACTION-3的III期臨床研究結果，該研究旨在評估納武利尤單抗對比化療在難治或不可耐受的不可切除性晚期或複發性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者的療效與安全性。兩組的中位OS分別為10.9個月和8.4個月（HR=0.77,P= 0.019)。雖然ATTRACTION-3可能成為經治食管鱗癌的新治療標準，但其納入了少數非亞洲患者可能不利於該研究的全球推廣。但這些問題不會影響該研究在食管癌免疫治療上帶來的獲益和新希望。
2 晚期食管癌新策略：聯合用藥和創新試劑
◆ M7824-雙功能融合受體蛋白
M7824是一種新型的雙功能融合蛋白，該蛋白由靶向PD-L1蛋白的IgG1單克隆抗體和人類轉化生長因子-β（TGF-β）受體II的兩個胞外結構域融合而成。這種雙功能蛋白既能抑制PD-L1蛋白配體，又能抑制TGF-β通路，雙管齊下，能促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。並且，同時靶向這兩個系統或可克服腫瘤細胞對PD-1/PD-L1療法的抗藥性。這樣就會極大地提升藥物的有效率，並降低聯合用藥的副作用。
◆ 特瑞普利單抗
特瑞普利單抗透過非常規的長HCDR3與PD-1的FG環結合，是君實開發的完全具有自主智慧財產權的IgG4型單抗。在2018年被批准為黑色素瘤的二線治療，許多I-III期臨床試驗正在開展中。在2018年美國臨床腫瘤學學會(ASCO)會議上，Ib/II期56例轉移性ESCC患者，入組患者大多是二線及後線患者，ORR為23.5%，DCR為64.7%。
◆ 化療和免疫相結合
透過將細胞毒性化療藥物和免疫檢查點抑制劑結合，特別是在不同實體腫瘤的早期環境中，患者的預後有所改善。在一個IB期試驗中，評估度伐單抗+曲美木單抗聯合5-氟尿嘧啶和順鉑中，聯合用藥的毒性特徵是可以接受的，免疫相關不良事件都是低級別的不良事件（皮疹、瘙癢和腹瀉），而高級別的不良事件都是可控的，主要是化療相關的毒性。
3 局晚食管癌免疫治療
◆ 輔助治療
本研究評價了PD-L1抑制劑度伐單抗對區域性晚期食管或GEJ腺癌患者的輔助治療效果，研究的主要終點是1年無復發生存，次要終點是安全和可行性。中位隨訪14.5個月（1.7-24個月）後，1年無復發生存率(RFS)和OS率分別為79.2%和95.5%。度伐單抗在食管和GEJ腺癌三度治療後殘留疾病的患者中有很好的結果，值得在更大的試驗中進一步評估。
◆ 新輔助治療
臨床前證據表明，新輔助化療可引起食管腺癌PD-L1和其他免疫檢查點的短暫上調，這種機制似乎是劑量依賴性。從放化療可以增強免疫檢查點反應出發，最近提出了一項IB期試驗的初步資料，該試驗評估了納武單抗聯合或不聯合靶向LAG-3單克隆抗體，放化療後對食管/GEJ癌的安全性和可行性。
4 正在進行的試驗
後線治療
◆ RAMONA試驗
RAMONA試驗是一個多中心的研究。入組患者是老年ESCC患者（>65歲），一組是納武利尤單抗單藥療法，另一組採用納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的用藥方案（表2）。計劃入組75名患者；主要終點是OS，次要終點是生活質量惡化、PFS和ORR。
◆ 特瑞普利單抗在小細胞食管癌中的應用
一項II期試驗探索特瑞普利單抗在小細胞食管癌二線治療中的療效。小細胞食道癌臨床上較為少見，但其惡性程度非常高，表現出富含效應T細胞，NK細胞和具有M2型表型的巨噬細胞的免疫微環境，這可能預示著對抗PD-1治療的有效果（NCT03811379）（表2）。
◆ 替雷利珠單抗
替雷利珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G4(IgG4)變異單克隆抗體，可競爭性阻斷PD-L1和PD-L2的結合，從而增強T細胞的訊號傳導。BGB-A317-302是一個正在進行的Ⅲ期試驗，比較替雷利珠單抗與研究者選擇的化療藥物在轉一線化療進展之後的食管癌的研究。主要終點是OS；次要終點包括ORR、PFS、 DOR、與健康相關的生活質量和安全資料（表2）。
▼ 轉移性食管癌進行中的研究彙總（表2）
一線治療
◆ KEYNOTE-590
KEYNOTE-590是一項隨機，雙盲，III期臨床試驗，旨在評估帕博利珠單抗聯合化療與安慰劑聯合化療對比用於一線治療區域性晚期或轉移性食管癌（鱗癌、腺癌和SiewertⅠ型食管胃結合部腺癌）的療效。研究主要終點是OS和PFS。次要終點包括客觀緩解率（ORR），反應持續時間和安全性。最新KEYNOTE-590研究OS和PFS達到雙重主要終點。
◆ CheckMate-648
評估納武利尤單抗聯合伊匹木單抗或納武利尤單抗聯合化療一線治療晚期、複發性或轉移性食管鱗癌患者的III期臨床研究 主要終點是PD-L1陽性腫瘤患者(定義為PD-L1在≥1%腫瘤細胞上的表達)的OS和PFS。次要終點包括所有患者中的ORR、PFS和OS，以及PD-L1+腫瘤的患者中的ORR。
局晚治療
◆ KEYNOTE-975
KEYNOTE-975是一項III期隨機試驗，評估免疫聯合根治性放化療在區域性晚期ESCC、EAC和GEJ的Siewert I腺癌的探索。
◆ CheckMate-577
CheckMate-577是一項III期、隨機、多中心、雙盲臨床研究，旨在評估用於新輔助放化療（CRT）後手術治療未達病理完全緩解的食管癌及胃食管連線部癌患者，納武單抗作為輔助治療的療效情況。研究的主要終點為無病生存期（DFS），次要終點為總生存期（OS）。達到了無病生存期的主要終點，成為首個且目前唯一在經新輔助放化療和手術切除的食管癌及胃食管連線部癌患者中被證實療效顯著的治療方案。
▼ 非轉移性食管癌進行中研究彙總（表3）
5 潛在生物標誌物
◆ PD-L1表達
PD-L1的表達已經在多種癌症中預測了對免疫治療的療效。在II期臨床試KEYNOTE-059帕博利珠單抗作為治療胃癌的三線的功效中，PD-L1陽性人群的ORR為22.7％，而陰性人群的ORR為16.4％，基於此結果，美國FDA批准帕博利珠單抗用於治療PD-L1表達≥1%的複發性晚期或轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌。
在食管癌中，PD-L1的表達及其與生存的關係仍然存在爭議。透過對3306例患者進行了系統的回顧和薈萃分析。結果顯示腫瘤細胞的PD-L1狀態對OS的預後影響不佳，與DFS無明顯相關性。在多變數分析中，高水平的PD-L1與較差的DFS和晚期病理分期相關。
在KEYNOTE-180中，在47.9％的患者中觀察到CPS PD-L1≥10％，與PD-L1陰性相比，似乎與腫瘤反應的輕微改善相關。在此基礎上，KEYNOTE‐181的結果指定支援該藥做為CPS PD L1≥10％陽性轉移性食管癌的新的二線標準治療。但在CheckMate-032胃食管佇列中PD-L1的表達與腫瘤反應無關。總而言之，PD-L1在食管癌中作為預後和預測性生物標誌物的作用仍存在爭議。
◆ dMMR和DDR
dMMR腫瘤的突變比pMMR腫瘤多10-100倍，它們產生了非常高的不穩定性(MSI-H)。這些腫瘤呈現出非常高的腫瘤突變負擔(TMB)，這導致大量的突變相關的新抗原，可能被免疫系統識別。
在一個關鍵的II期試驗中，86例MSI-H/dMMR（包括胃食管腫瘤）之前接受治療後，對帕博利珠單抗的反應進行了評估。在這一佇列中，微衛星的不穩定性成為反應預測因子，總的反應率為53%。基於這項研究，帕博利珠單抗在2017年獲得用於治療無法切除或轉移的MSI-H實體腫瘤的患者，相關結果在KEYNOTE-158中也得到了證實。
另有相關研究對17,486例胃腸道腫瘤患者參與DNA損傷反應(DDR)的基因進行了全面分析，目的是描述DDR在這一人群中的缺失情況，並探討其與TMB的潛在相關性，以期在免疫治療中具有潛在的意義。
◆ 腸道微生物
在過去的幾年裡，人們對腸道微生物群的組成及其遺傳多型性作為ICI抑制劑治療反應的調節因子的興趣逐步增加。微生物作用的第一批證據之一來自黑色素瘤，其中它的組成似乎有利於透過增加抗原提呈和改善T細胞功能對抗PD-1藥物的反應。此外，抗生素化療短暫引起的失調可能是對ICIs耐藥的預測因子，並且可以透過應答者的糞便微生物移植或具有良好共生的定植來逆轉免疫治療的再敏感性。
在鼠模型中，高水平的omega-6 多不飽和脂肪酸（PUFA）會導致微生物群落豐富度降低，而omega-3 PUFA似乎可以很好地修飾腸道微生物群並直接啟用殺死腫瘤的細胞因子，從而克服了與腫瘤相關的免疫抑制作用。由於免疫系統，炎症和腸道微生物組之間的聯絡，許多作者假設長鏈PUFAs可以代表患者健康的腸道微生物群的生物標誌物，並可能是調節微生物組組成以及隨後對免疫療法反應的潛在治療劑。
PUFAs可以作為腸道微生物群與ICI治療之間相互作用的未來潛在調節因子來研究。
總而言之，免疫檢查點抑制劑治療食管癌的有效率令人鼓舞，但是如何篩選獲益人群仍是需要探索的重要問題。未來將開展更多的研究繼續探索免疫單藥應用或者是與放療、化療或其他靶向藥物的聯合應用。消化道腫瘤的治療一直以來都是“老大難”，食管癌免疫治療的異軍突起為消化道腫瘤免疫治療開闢了新航道。