轉自《腫瘤瞭望》

編者按：對於雌激素受體陽性（ER+）/HER2陰性（HER2-）乳腺癌患者來說，術後輔助內分泌治療能顯著延長患者的生存時間。既往已有研究證實，S-1在轉移性乳腺癌進展中起著調控作用。為探究S-1在ER+/HER2-原發性乳腺癌患者輔助治療中的效果，日本研究者開啟了一項隨機對照的Ⅲ期研究，該項研究結果已於近期發表在Lancet Oncology。

據統計，2012年，全球新發原發性乳腺癌病例約為170萬例，但2018年這一數字則增至2088849例，其所佔女性所有癌症的百分比也由11.6%增長至24.2%。這一增長在許多國家非常明顯，尤其是日本等亞洲國家。其中，雌激素受體陽性（ER+）/HER2陰性（HER2-）原發性乳腺癌患者約佔所有乳腺癌病例的70%。

在過去的30年中，由於對乳腺癌的早期診斷和治療（如內分泌治療、化療和抗HER2治療），使原發性乳腺癌患者的生存得到了顯著改善。如術後5年的他莫昔芬/AI輔助內分泌治療，可明顯的降低患者復發和癌症相關死亡率。

ER+/HER2-乳腺癌在遺傳異常、生長速度、疾病進展（包括轉移）以及對內分泌治療的敏感性等方面具有極強的異質性。為進一步提高該疾病的生存率，各種方法被世界各國學者進行研究，如輔助內分泌治療的延長，多藥化療與內分泌治療的聯合，以及與其他藥物的聯合。

口服氟尿嘧啶類藥物如S-1、替加氟和卡培他濱已被證實為轉移性乳腺癌的治療和輔助治療有效藥物。S-1是替加氟、吉美嘧啶（一種比尿嘧啶更有效的氟尿嘧啶滅活酶抑制劑）和奧替拉西鉀（減少胃腸道毒性）的組合，在治療轉移性乳腺癌中顯示了出與多西紫杉醇類似的療效。S-1的不良反應發生率相對較低，且為口服給藥，有可能在不影響患者生活質量的情況下允許給藥。

此外，大量資料支援了含氟尿嘧啶化合物在經或未經內分泌治療的ER+/HER2-乳腺癌中的有效性。據一項卡培他濱輔助治療療效的研究顯示，乳腺癌患者顯著降低疾病復發和死亡風險與卡培他濱的使用相關。其效果在激素受體陽性亞組中更為顯著，但在ER+/HER2-亞組中也可以看到結果改善的趨勢。從乳腺癌的治療史看，輔助化療和內分泌治療的結合一直是不被鼓勵的；此外，這種聯合策略在晚期疾病的治療指南中也未被推薦。

為此，日本學者開啟了一項研究，研究的目的是調查在ER+/HER2-的原發性乳腺癌患者中，與單純的術後標準內分泌治療相比，術後標準內分泌治療加S-1是否能增加復發抑制效果。

研究方法及設計

研究者在日本139箇中心開展了一項多中心、開放標籤的隨機對照Ⅲ期試驗，其中包括137家醫院（48家大學醫院和15家癌症中心）和2家診所。研究主要入組標準為：20～75歲既往組織學診斷為Ⅰ～ⅢA期和ⅢB期的浸潤性乳腺癌（腋窩淋巴結轉移為陽性或陰性）；接受過根治性手術，ECOG為0或1的中高復發風險患者。且患者均為ER+（免疫組化≥1%），HER2-（免疫組化0或1+，熒光原位雜交HER2/CEP＜1.8）。主要排除標準為：活動期繼發性乳腺癌、雙側乳腺癌或炎性乳腺癌、口服氟尿嘧啶治療2周或2周以上或有任何臨床嚴重併發症或病史。

圖1.研究入組剖面圖[*排除原因不明或沒有記錄（n=36），醫生要求（n=3），患者符合排除標準（n=3），患者識別碼重複（n=2），缺乏病理標本或實驗室檢測值進行分析（n=2）]

採用最小化方法將患者以1：1進行隨機分組，內分泌治療加S-1組和單獨內分泌治療組患者均接受5年標準輔助內分泌治療（選擇性雌激素受體調節劑，伴或不伴卵巢抑制和芳香化酶抑制劑）。口服S-1為80～120 mg /天，每天兩次，連續14天，休息7天。絕經前婦女的5年內分泌治療藥物為他莫西芬或託瑞米芬治療。絕經後婦女的內分泌治療包括5年口服芳香化酶抑制劑：阿那曲唑，來曲唑，依西美坦。如果芳香化酶抑制劑不合適，則指定他莫西芬或託瑞米芬。

研究採用六個因素進行分層：年齡（≤54歲vs≥55歲），手術或前哨淋巴結活檢時腋窩淋巴結是否有轉移，術前或術後是否進行（新輔助或輔助）化療，術前是否進行內分泌治療，ER陽性細胞比例（1%～9%或≥10%），研究地點。如果每個分層的分配平衡，則以等機率（50%）分配下一個患者，如果不平衡，則以75%的機率將該患者分配到需要平衡的組。為每個患者生成一個隨機數，以確定治療分配組；將患者分配到特定治療組生成數字的機率是基於每個層內的平衡。

該研究主要終點是完整分析集（所有隨機分配的患者，不包括具有重大方案差異的患者）的無浸潤性疾病生存（iDFS）。次要終點為總生存（OS）、無病生存（DFS）、腫瘤生長因子和生物標誌物與S-1復發抑制作用的關係、安全性。安全性分析集由接受至少一劑研究治療的所有患者組成。研究者報告了截止至2019年1月31日的中期分析結果。

研究結果

在2012年2月1日至2016年2月1日間，共1930例患者納入完整分析集，其中957例（50%）患者接受內分泌加S-1治療，973例（50%）接受單獨內分泌治療。中位隨訪時間為52.2個月（IQR 42.1～58.9），單純內分泌治療組155例（16%）患者和內分泌加S-1治療組101例（11%）患者有IDFS事件發生（HR=0.63，95%CI：0.49～0.81，P=0.0003）。

由於中期分析達到了主要終點，試驗提前終止。單純內分泌治療組的5年IDFS 率估計為82%（95%CI：79～84），內分泌加S-1治療組為87%（95%CI：84～89）（圖2）。

圖2. 兩組患者IDFS和OS情況

不良反應方面，最常見的3級或更嚴重的不良事件是中性粒細胞計數下降（954例內分泌治療加S-1組：72例[8%] vs 970例單獨內分泌治療組：7例[1%]），腹瀉（18 [2%] vs沒有），白細胞減少（15 [2%] vs 2[<1%]）和疲勞（6[<1%] vs 沒有）。970例患者中有9例（1%）僅接受內分泌治療，954例患者中有25例（3%）接受內分泌加S-1治療。在內分泌加S-1組中，有1例（1%）可能因懷疑肺動脈血栓形成而發生治療相關死亡。

圖3.兩組患者常見的不良反應及發生率

研究結論

在本研究中，對於原發性ER+/HER2-乳腺癌以及高危疾病中度風險的患者，S-1配合輔助內分泌治療顯著降低了其IDFS事件數，並改善5年IDFS率。不良事件是可控的，與以前的S-1相關報告一致。

參考文獻：

Toi, Masakazu et al. “Adjuvant S-1 plus endocrine therapy for oestrogen receptor-positive, HER2-negative, primary breast cancer: a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial.” The Lancet. Oncology vol. 22,1 (2021): 74-84. doi:10.1016/S1470-2045(20)30534-9