大多數腫瘤罕見融合變異的患者群體都比較小，因此一種療效出色的藥物，往往足以搶佔市場，讓後來者難以競爭。同時靶向ROS1融合、NTRK融合的新藥卻能同時開闢這兩個戰場，為肺癌和其它實體瘤的相應融合變異患者提供有效治療。

它是什麼？

它是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物，能夠高選擇性地結合ROS1、ALK兩種驅動基因融合變異及TRK家族融合蛋白的產物，阻斷下游訊號通路的啟用和傳遞，從而抑制存在這些融合變異的癌細胞生長和增殖，發揮抗癌作用。

它是一種口服藥，口服膠囊的規格有100毫克、200毫克兩種。

它治什麼？

美國FDA已批准的它適應症為：

（1） ROS1融合陽性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療，包括此前未接受過系統性治療的初治患者，以及接受過全身化療或其它靶向治療，基因檢測檢出ROS1融合的患者；

（2） NTRK融合基因陽性的成人或12歲以上兒童實體瘤患者，患者需無已知耐藥融合變異，腫瘤為轉移性或手術嚴重併發症可能性大，且已接受過治療後出現進展或尚無滿意療法。

它的療效

納入ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2三項臨床I/II期研究共53例ROS1融合患者的分析顯示，它用於ROS1融合患者的客觀緩解率（ORR）達到77%，中位緩解持續時間（DoR）為24.6個月，中位無進展生存期（PFS）為19.0個月，中位總生存期（OS）尚未達到。

同樣是綜合以上三項臨床研究中，54例NTRK融合實體瘤患者的分析顯示，它治療的ORR為54%，中位DoR為10個月，中位PFS為11個月，中位OS為21個月。

服用劑量

它推薦的服用劑量為：

（1） ROS1融合NSCLC患者，每日一次，口服600毫克；

（2） 成人NTRK融合實體瘤患者，每日一次，口服600毫克；

（3） 兒童NTRK融合實體瘤患者，根據體表面積計算決定使用400/500/600毫克劑量。

上市及購買情況

國內尚未上市

可能出現的副作用

ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2三項研究列入355例患者的安全性分析集資料顯示，它治療過程中副作用較多，但多數被判定與治療無關，發生率超過10%的副作用包括：味覺障礙、便秘、乏力、腹瀉、外周水腫、暈眩、感覺異常、噁心、嘔吐、肌痛、關節痛、體重增加、貧血等，其中3級以上治療相關副作用最多的為貧血、體重增加、呼吸困難和乏力。

此外它治療還可能導致肝酶兩項（ALT/AST）、血肌酐升高，中性粒細胞、血小板下降等實驗室檢查結果異常。有39%的患者在治療過程中報告嚴重副作用，發生率超過2%的包括肺炎、呼吸困難、胸腔積液、敗血症、肺栓塞、呼吸衰竭、發熱，有2.7%患者因嚴重副作用死亡。治療過程中46%患者因副作用暫停服藥，29%需調整劑量，9%永久停藥。

如何處理治療的副作用

（1）對它治療導致的腹瀉、口乾、味覺障礙、便秘等消化系統不良事件，大多以對症治療、預防調節為主，如患者應食用易消化食物，少食多餐，注意補水，必要時使用止吐、止瀉、通便藥物等，程度嚴重則應入院診治；

（2）對它治療導致的肝酶升高、血液學毒性、尿酸升高等實驗室檢查結果異常，應在治療過程中定期隨訪並接受檢查，視情況由醫生調整治療方案；

（3）對治療導致的中樞系統毒性、視覺障礙等副作用，往往需停藥減量處理，必要時患者還需至專科門診就診，可參考一下減量調整部分。

什麼樣的副作用要去醫院處理

（1）出現鞏膜或面板黃染、尿黃、右上腹疼痛、嗜睡、出血傾向等肝功能嚴重異常表現

（2）出現持續咳嗽或氣喘、躺下時呼吸困難、氣促頻率增加、下肢水腫、突然體重增加等症狀，可能提示充血性心力衰竭

（3）出現暈眩、情緒改變、注意力不集中、嗜睡、幻覺等中樞神經系統毒性

（4）出現視物模糊、看到光斑或光點、眼部畏光、複視等視覺障礙

（5）自行察覺到骨折

什麼情況下應調整用藥劑量

（1） 出現2-3級充血性心力衰竭、2級不可耐受或3級中樞神經系統毒性、2級或以上視覺障礙、3-4級肝酶升高及其它副作用的患者，應暫時停用它，如4周之內副作用降至1級或以下，可減量或恢復原劑量服用，具體方案視患者個人情況決定；

（2） 如再次出現以上副作用，若程度低於4級可再次停藥，待副作用緩解後再次決定用藥劑量，成人或12歲以上兒童患者首次減量可降至400毫克，再次減量可降至200毫克，即為它治療的最低劑量，該劑量下仍不能耐受副作用的患者應徹底停藥；對需按體表面積計算用藥劑量的12歲以上兒童患者，可參考體表面積節段相應調整劑量；

（3） 應避免在使用伊曲康唑、維拉帕米、地爾硫卓等CYP3A酶抑制劑的同時，使用它進行治療，如病情確實需要聯合用藥，則在聯合中效CYP3A抑制劑時，它的口服劑量應調整為每日一次，口服200毫克；聯合強效CYP3A抑制劑時，它的使用劑量應降至每日一次，口服100毫克。

什麼情況下應停用它

（1）4級充血性心力衰竭、中樞神經系統毒性、再發的4級肝毒性或其它副作用

（2）肝酶兩項升高至參考值3倍以上，且總膽紅素升高至參考值1.5倍以上

（3） 心電圖檢查QT間期>500ms，伴尖端扭轉型室速、多形性室速或出現嚴重的心律失常症狀或徵象

（4）它治療存在生殖系統毒性風險，可能對胎兒有潛在影響，應充分告知患者相關風險，避免治療期間備孕和哺乳。

總結

專案支援為 "問卷調查與科普文章的肺癌少見基因突變患者影響力"援助專案辦公室

參考文獻：

1.Ardini E, Menichincheri M, Banfi P, et al. X, a Pan–TRK, ROS1, and ALK inhibitor with activity in multiple molecularly defined cancer indications[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2016, 15(4): 628-639.

2.Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. X in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1–2 trials[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(2): 261-270.

3.Doebele R C, Drilon A, Paz-Ares L, et al.X in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1–2 trials[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(2): 271-282.