HBV進入抑制劑可以阻止HBV和丁型肝炎病毒（HDV）進入並阻止初始肝細胞的感染，從而阻止進一步的感染。這類藥物中的一些（如環孢菌素A）可以與鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP）結合並具有抗病毒活性。

HBV核心蛋白對於HBV前基因組RNA（pgRNA）包裝和逆轉錄至關重要。根據核心蛋白變構調節劑（CpAMs）的化學結構，可能會形成兩類功能失調的衣殼：不穩定的異常衣殼或空衣殼。從理論上講，功能失調的衣殼會減少感染性病毒粒子的產生，並減少肝細胞核中cccDNA的補充。

目前處於I或II期研究中的CpAM有10種。CpAMs單一療法可降低血清HBV DNA和HBV RNA水平，但經過長達12周的治療後HBsAg水平沒有變化。預期將CpAMs聯合其他新型藥物（特別是靶向HBsAg藥物）使用，以實現功能性治癒。

RNA干擾（RNAi）可以直接靶向HBV轉錄物並誘導其降解，導致基因沉默。單鏈寡核苷酸（SSOs）是與靶轉錄物互補的小核酸，在結合後同樣會誘導降解。關於RNAi和SSO的一些研究正在進行中。

這類抑制劑的作用原理與RNAi和寡核苷酸相同，即阻斷被認為具有免疫抑制特性的亞病毒HBsAg顆粒的釋放，阻斷天然免疫應答。臨床前研究表明，選擇性抑制亞病毒顆粒釋放不會增加細胞內HBsAg，但與血液中的HBsAg和HBV DNA的清除及肝臟中cccDNA的減少有關。

目前正在探索研究能夠抑制cccDNA形成或破壞現有cccDNA穩定的小分子，但尚未進行臨床試驗。