每天在病友群裡回答問題，經常會碰見一些讓我有些苦惱的問題，其實患者或者家屬缺乏醫藥知識是很正常的，尤其是肺癌相關的知識，不得病，誰也不需要這些，但是一些生物學基礎知識的缺乏造成很多很多人在提出問題的時候就會遇到障礙，或者讀不懂一些正常的科普內容，而更容易被一些看似親和力高，實際上忽悠人的資訊吸引過去。

這裡面，今天重點要講的就是大家經常問肺癌發生某個位置的轉移，是不是有特效藥（專門的靶向藥），被問到最多的是骨轉移、腦轉移、肝轉移，當然也還有一些問腎轉移、腎上腺轉移，甚至有人問肺癌肝轉移是不是要用肝癌的（靶向）藥（其實這個問題很好，後面有解答）。針對這些困惑，我們講一些基礎知識再解答，知其所以然才能融會貫通。不要擔心看不懂，初中知識。

正常組織需要動脈血帶來必須的營養物質和氧氣，在組織內的毛細血管會將營養物質和氧氣分配給組織內的細胞，同時接收新陳代謝的產物，免得細胞被自己“燻死”、“毒死”。是不是這個微小的環境和人體有點類似？複雜的生物也都是由簡單生物進化來的。

腫瘤的情況和正常組織有點類似，只不過毛細血管是混亂的，細胞生長是無序的，營養需求量和廢物排放量都更多。

這個規律，存在於幾乎所有腫瘤的原發灶和轉移灶中，只有腦膜、胸膜、腹膜等特殊位置，有自己的小迴圈，由此，我們可以說，凡是有血液迴圈的地方，藥物皆可以到達腫瘤內，靶向藥有沒有效取決於基因和通路，化療藥有沒有效取決於腫瘤細胞的敏感性和耐受性，免疫藥物有沒有效取決於腫瘤免疫表達、人體免疫水平和其他一些未知原因，絕大多數臟器不存在位置選擇性的特效藥物。

生物基礎規律如此，那麼晚期肺癌的治療過程中，出現一些病灶在治療中縮小，同時又有一些病灶進展或新增是怎麼回事呢？知識要求升級到高中了。簡單說就是，腫瘤的異質性，“龍生九子各有所好”，轉移灶與原發灶在基因層面、藥物耐受性層面、免疫檢查點抑制層面可能有所區別。

當然，異質性的問題也同樣經常存在於生長時間更久，繁殖代數更多原發灶中，而轉移灶出現較晚，又來源於“性格”獨特、有轉移目的地親和力的特殊細胞，基因相對更加單一，因此，我們發現另一種狀況就是轉移灶都控制很好，而原發灶進展了，這種情況在靶向治療初期有效的患者中，其實更為常見。

轉移灶和原發灶可能一致轉移灶可能只含有原發灶的部分變異基因轉移灶可能沒有原發灶的主驅動基因轉移灶獨立發展，可能出現和原發灶不一樣的基因變異轉移灶形成後，原發灶可能出現新的變異基因轉移灶的通路甚至病理型別可能不同於原發灶

說完這些基礎內容和耐藥的解釋，我們來看看幾個具體的問題。

問題一：卡博替尼（XL184）對骨轉移灶效果不錯，那麼骨轉移可以用卡馬替尼（INC280）嗎？

這個其實是很大的誤解，別被帶跑偏了，卡馬替尼和卡博替尼名字接近，都是MET抑制劑，但是在抗血管序列裡，沒有卡馬替尼的位置。

儘管EGFR靶向藥繼發耐藥之後有百分之十幾都會出現MET擴增，但是發生率沒高到看見轉移不檢測就要用的程度，卡博替尼（XL184）在繼發耐藥之後有效率高源於多靶點（號稱“九大金剛”）和強效抗血管作用，在耐藥後單純的新增骨轉移灶或者骨轉移區域性進展（骨以外的其他病灶穩定）的情況下，要了解骨轉移灶有沒有針對性的靶向藥，最好的方法是針對新冒出來的或者進展最快的活檢，重新基因檢測，如果沒條件檢測，那麼也不該選擇卡馬替尼（INC280），並且，不是隻有卡博替尼（XL184）一個抗血管藥可以考慮，其他強效抗血管藥在迅速控制靶點未知的新增轉移灶或進展病灶中的效果也不差。

問題二：肝轉移、腎轉移之後可以用肝癌、腎癌方面的靶向藥嗎？例如索拉菲尼、舒尼替尼。

索拉菲尼和舒尼替尼都是多靶點靶向藥，如果（除抗血管之外的）靶點對上了，那麼可以考慮，靶點沒有對上，只借用抗血管的效果，索拉菲尼和舒尼替尼兩個藥物並不是優先的選擇。這裡面必須強調一點，站在患者最大獲益的角度看問題是每一個醫藥科普工作者的本職工作，跨界用藥的規則我並不在乎，我們應該更多的從靶點入手。

問題三：有腦轉移就應該跳過EGFR/ALK一代藥嗎？

這個實在是有爭議，如果理由是一代藥入腦不好，那就又進入老生常談的話題了，入腦幹嘛？你是要治療腦細胞還是轉移瘤？血腦屏障是腦血管和腦細胞之間的屏障，轉移瘤的腫瘤細胞不是腦細胞，轉移瘤的內部血管是自己的新生血管。

從位置的角度，腦實質轉移灶一旦形成，就不考慮藥物入腦問題了，預防腦轉移和治療腦膜轉移才需要考慮藥物入腦問題。

藥物有效性資料的展示帶來的爭議主要在於一個前面我提到的問題——腫瘤的異質性，腦轉移灶的基因不一定和原發灶一致，而腦轉移灶又不便於活檢，所以靶點更多的EGFR/ALK二代藥、三代藥在有效率和有效時間上總是輕鬆戰勝一代藥也就不足為奇了。那麼新的問題又來了，到底要不要先嚐試一代藥呢？要是沒嘗試就直接跳過去是不是錯過序貫時間更長的機會了？

這個問題可能短期之內依舊沒有標準答案，但是腦轉移灶是否有症狀、評估一個用藥週期（一般是一個月）無效進展的風險是否可接受、腦轉移灶出現的時間等因素，或許能提供更多的個體化選擇依據，不要把病人放到“流水線”上。

靶向藥的誤用裡，上一講我們說了不能隨意加量的問題，這一講我們提到的對轉移位置的錯誤認知也尤為常見，希望大家在看到網上的資訊時，尤其是和用藥指導相關的時候，多問幾句為什麼，或許就能避開一些錯誤。下一期我們繼續講靶向治療的誤用。

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