2020年10月，SIOP舉辦了一年一度的國際兒科腫瘤學會年會，由於新冠疫情的影響，原定在渥太華舉辦的會議以線上直播的方式進行。

在神經母細胞瘤免疫治療專場，多個國際研究組織公佈了最新的免疫治療臨床研究結果。

免疫+化療藥物聯用

來自ITCC-SIOPEN的Lucas Moreno教授介紹了名為BEACON的II期隨機試驗，評估貝伐單抗是否加入化療以及不同化療方案對難治復發神經母細胞瘤的療效。

目前入組的160例復發難治高危神經母細胞瘤患兒分成四組，分別為只使用替莫唑胺的Arm T、聯用替莫唑胺+貝伐單抗的Arm BT、聯用替莫唑胺+伊立替康的Arm IT、聯用替莫唑胺+貝伐單抗+伊立替康的Arm BIT，結果如下所示：

BEACON試驗結果表明，單獨使用替莫唑胺效果欠佳。而替莫唑胺與貝伐單抗或伊立替康的兩藥聯用方案，結果統計存在不確定性，這意味著可能有兩種進一步的解釋：

1）兩藥聯用可能比單藥更好。

2）兩藥聯用並不比單藥好，但是三藥聯用的效果更好。

因此，目前尚無法確定最佳組合以得出結論，需要進一步的隨機評估。

幹細胞移植+抗GD2抗體聯用

來自德國的Tim Flaadt教授介紹了單倍體相合幹細胞移植聯合抗GD2抗體免疫治療複發性神經母細胞瘤的一項I/II期試驗。

對復發轉移性神經母細胞瘤患兒，在HLA不匹配的單倍體相合幹細胞移植（SCT）後，用抗GD2mAb（CH14.18/CHO）進行免疫治療。

研究入組68例轉移復發患者，復發前治療包括誘導化療、手術治療和區域性放療。

在抗體治療前已達到完全緩解（CR）的24例患者中，13例（54.2%）可維持CR。抗體治療前部分緩解的患者中20/36（55%）達到CR或在最後一個抗體給藥週期後可顯著降低腫瘤負荷。2/8的未緩解患者（25%）僅獲得短暫緩解。

因此，治療的成功率為58.8%，即在最後一個治療週期後病情穩定或好轉。2年和3年的總生存率分別為68.6%和58%。2年和3年的無事件生存率分別為51.2%和46.9%（平均隨訪時間：2.5年）。影響OS和EFS的顯著因素是：SCT前病情緩解和SCT後骨髓受累。

Naxitamab II期研究進展

美國斯隆凱瑟琳紀念醫院 Brian H. Kushner教授介紹了利用大劑量Naxitamab（人源化-3F8）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）遞增劑量治療難治骨髓神經母細胞瘤的II期試驗（NCT01757626）。

本項研究的治療是在門診中開展，共有120名患者參與。針對於骨骼和/或骨髓的原發難治性神經母細胞瘤患者（第1組）或繼發性患者（第2組），在接受GM-CSF（治療劑量為250µg/m2/天）5天后，每週一至週五接受Naxitamab 9mg/kg/週期（~270mg/m2/週期），分為3次注射（0.5-1.5小時）。之後Naxitamab提高到500µg/m2/天，最初的週期是每月一次。

其中80名受試者的研究結果顯示了Naxitamab的顯著療效，同時患者接受治療的方式非常方便。目前這項研究正在開展新一輪國際試驗（NCT02502786）。

來自西班牙的Jaume Mora教授也介紹了Naxitamab對耐藥高危神經母細胞瘤的免疫聯合化療方案。

化療耐藥和復發是治療高危神經母細胞瘤（HR-NB）的主要障礙。抗GD2單克隆抗體（MoAb）能有效地預防病情緩解後的復發，但對復發或疾病進展療效的研究較少。因此本項研究旨在考察人源化抗GD2-MoAb-Naxitamab、伊立替康、替莫唑胺和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的聯合應用效果。

到目前為止，44例高危既往治療患者已接受210個週期治療。包括16例HR-NB對誘導化療無效，28例復發。毒性反應包括骨髓抑制和腹瀉，以及Naxitamab引起的疼痛和高血壓，未發生其他大於2級毒性反應。

在36例可評估患者中，17例（47%）有早期反應，CR（完全緩解）11例，PR （部分緩解）6例，SD （疾病穩定）10例。1年無進展生存率為37.0%，中位進展時間為9.2個月，1年總生存率為55%。

該研究證實，大劑量Naxitamab為基礎的免疫治療對耐藥HR-NB是安全有效的。

雙價GD2/GD3神經母細胞瘤疫苗

美國斯隆凱瑟琳紀念醫院的Shakeel Modak教授介紹了GD2/GD3雙價神經母細胞瘤疫苗的毒性研究。

GD2/GD3雙價神經母細胞瘤疫苗是由鎖孔血藍蛋白結合的乳糖化神經節苷脂GD2/GD3和皂甙佐劑（OPT-821）組成，再加上口服β-葡聚糖，可產生抗神經母細胞瘤的抗GD2和抗GD3抗體滴度。

該疫苗在I期試驗中被證明是安全的，未出現劑量限制毒性。超過250名患者接受了正在進行的II期擴充套件研究（NCT00911560）的治療。

本次報告中接受毒性評估的102名患者均為開始治療後24個月或直到疾病進展（以較早者為準），平均隨訪18.9個月。無相關嚴重不良事件，即大於3級的毒性反應。所有患者在注射部位均出現1級或2級疼痛。

注射後1周內發生其他相關毒性反應包括：ALT升高（22%），AST升高（25%），注射部位反應（83%），發熱（50%），1級瘙癢（6%）和2級蕁麻疹（2%）。可能與β-葡聚糖有關的毒性為1級嘔吐/噁心（11%）、1級腹瀉（3%）和2級蕁麻疹（1%）。所有的臨床毒性從發病起持續短於1周，無長期毒性記錄。

該研究顯示雙價GD2/GD3神經母細胞瘤疫苗是一種耐受性良好的門診治療方法。輕度和短暫毒性與I期試驗相似，療效和生物標誌物分析正在進行中。

作者 | 黃俊廷

編輯 | 周優

排版 | 凌霄

校對 | 秀秀