蛛網膜下腔出血（SAH）後腦損傷可分為早期和遲發性兩個階段。近70%的SAH患者在血管造影上可見腦血管痙攣（CVS），其中約20%~40%的患者出現遲發性腦缺血（DCI），DCI可發展為腦梗死，導致50%的患者嚴重殘疾或死亡。

既往研究對於DCI的稱謂和定義較為混亂，各研究結果之間無法比較，無法將結果彙總到meta分析中或構建具有高水平證據的指南。DCI診斷困難，很大程度是排除性診斷，建議將腦梗死和功能結局作為旨在降低DCI的研究的兩個主要結果指標，而不是由於血管造影血管痙攣而導致的臨床惡化。

CVS與DCI強相關、非因果

1. 研究一（2009年Neuroradiology發表）

DCI被定義為持續2 h或更長時間的臨床惡化（新的局灶性缺損、GCS評分下降或同時存在），沒有CT再出血或腦積水的證據，也沒有其他醫學原因，如心血管或肺部併發症、感染或代謝干擾。研究結果顯示，腦灌注隨著血管痙攣程度的增加而降低，患有嚴重血管痙攣的患者比沒有血管痙攣的患者更常出現DCI。然而，幾乎一半的嚴重血管痙攣患者沒有發生DCI，這表明儘管血管痙攣導致痙攣後區域的灌注減少，但僅嚴重的血管痙攣不足以引起DCI。

2. 研究二（2011年Stroke發表）

共納入413例患者，結果顯示，CVS與神經功能惡化、腦梗死及預後不良密切相關，有50%~70%的SAH患者發生中重度CVS，但卻始終無症狀，相比之下，20%~25%的遲發性缺血性神經功能障礙（DIND）患者並無CVS現象，提示DCI的發病機制可能與其他共存因素有關。SAH後不良預後的主要獨立決定因素是高血壓病史、女性、WFNS 4~5分、血管造影血管痙攣、任何原因的神經系統惡化和腦梗死。腦梗死對預後的直接影響獨立於血管造影血管痙攣。

預防血管痙攣能否降低DCI、改善預後？

1. 研究一（2007年）

納入1983—2006年間應用尼莫地平（口服或針劑）預防SAH後血管痙攣及缺血損傷的5項RCT研究，結果發現，尼莫地平可降低不良轉歸，但若排除一項最大的研究，則結果不再具有統計學意義。而且，這些研究都不能證明CVS發生率的降低，提示尼莫地平可能透過腦保護機制而非預防大血管痙攣狹窄來改善神經結局。

2. 研究二（2011年）

納入11項應用尼莫地平預防SAH後血管痙攣及缺血損傷的RCT研究，結果發現，使用尼莫地平治療的患者，血管痙攣相關的延遲性腦梗死及臨床不良轉歸的發生率降低。

3. CONSCIOUS-1/2研究

採用雙盲隨機設計的多中心臨床試驗CONSCIOUS-1和2顯示，內皮素-1受體拮抗劑克拉生坦治療能使SAH患者發生中至重度血管痙攣的相對危險度顯著性降低65%，提示克拉生坦治療遲發性腦血管痙攣有效。然而，Ⅲ期臨床試驗結果令人失望，克拉生坦治療對於全因性死亡、新發腦梗死、DIND和3個月時的擴充套件GOS評分組成的綜合主要轉歸終點並無顯著影響，而且明顯增加了肺部併發症、低血壓和貧血等。

4. 研究四（2011年）

納入14個研究藥物（血管擴張劑）預防SAH後血管痙攣、DCI和不良結局有效性的隨機雙盲對照臨床試驗，不論藥物的型別、劑量及隨訪時間。結果顯示，儘管CVS的發生率降低，SAH後的藥物治療並沒有改善臨床結果。排除以TCD定義血管痙攣，僅包括那些以血管造影血管痙攣作為結果衡量指標的研究，結果未改變。

血管痙攣和臨床結果之間的這種分離的可能原因包括：

方法學問題：血管痙攣的藥物治療可能會產生有害影響（肺部併發症、貧血和低血壓發生的頻率更高等），抵消它們可能對臨床結果產生的任何好處；

樣本量太小，要在SAH後3個月的MRS顯示50%的治療效果，需＞5000例；

二分類GOS或mRS可能對藥物治療對結果的臨床重要影響不敏感；

血管痙攣和功能預後之間可能沒有很強的因果關係，越來越多的證據表明，DCI的發病機制是多因素的。

研究意見彙總

目前對於CVS與DCI之間的關係，一些否定意見認為：

一些能改善臨床轉歸的治療方法對CVS無影響，而那些能減輕CVS的干預方法則不能影響臨床轉歸；

腦缺血可發生於無血管痙攣的情況下；

CVS與DCI之間並非是一對一的關係，只有少數最嚴重的腦血管狹窄才足以引起CBF減少並最終導致腦缺血；

近端腦血管痙攣在DIND發病機制中的作用很可能小於預期。

一些肯定意見認為，嚴重而持久的CVS可導致DCI和不良轉歸，但在臨床試驗中存在的諸多因素限制了對這一現象的探索：

在臨床試驗中存在的混雜因素干擾了結果；

目前並沒有能肯定CVS不影響SAH後轉歸的可靠證據；

許多動物實驗結果為預防或減輕CVS可改善臨床轉歸的假設提供了佐證；

臨床試驗的結果依然給人以希望；

CVS和DCI對轉歸不良的效應量或相對貢獻可能相對較小，採用現行的臨床轉歸量表難以明確針對CVS的治療是否有效；

治療藥物存在不容忽視的不良反應。

DCI的治療與管理

血管痙攣非DCI唯一機制。DCI的多種發病機制提示，要有效預防及治療DCI，可能需要聯合用藥或多靶點作用機制的藥物。法舒地爾為選擇性Rho激酶抑制劑，透過拮抗或抑制蛋白激酶（Rho激酶等），鬆弛平滑肌，擴張腦血管，同時，可以抑制炎性細胞浸潤，減輕炎性反應，促進NO生成，降低血液黏度，促進微迴圈等。透過多靶點作用，預防及治療DCI。透過臨床研究發現，其療效不低於甚至高於尼莫地平，但尚需大型的RCT來證實。

1. 血管擴張劑副作用

（1）低血壓：一項回顧性研究結果顯示，平均動脈壓的變化導致尼莫地平的劑量減少或停用在臨床中經常發生，並且可能與不良轉歸相關；在多元迴歸分析中，足量尼莫地平可降低不良轉歸風險；不良轉歸與尼莫地平劑量減少、年齡、嚴重的Hunt and Hess評分相關。

（2）再出血率：在SAH患者中使用鈣拮抗劑與再出血頻率增加無關，與之相反，研究發現再出血率下降；再出血率減少與患者入院時的臨床情況和所使用的鈣拮抗劑的型別無關。

2. 血管內治療+血管擴張劑

（1）鈣通道阻滯劑（維拉帕米、尼卡地平和尼莫地平）可有效降低血管造影血管痙攣並改善臨床結果；

（2）低質量證據表明米力農可降低血管造影血管痙攣，改善臨床效果，具有良好的安全性，但需要更多研究；

（3）不再推薦罌粟鹼；

（4）目前為止，尚缺乏血管內治療+血管擴張劑治療DCI的RCT。

3. 目前DCI的管理（AHA/ASA 2012）

（1）所有aSAH患者應口服尼莫地平（Ⅰ級推薦，A級證據）（應該注意的是，這種藥物已被證明可以改善神經結果，但不能改善血管痙攣。其他鈣拮抗劑的價值，無論是口服還是靜脈給藥，仍不確定）；

（2）建議維持正常血容量和正常迴圈血容量，以預防瀰漫性腦缺血（Ⅰ級推薦，B級證據）（根據以前指南修訂的建議）；

（3）不建議在血管造影痙攣發展之前預防性的高容量血癥或球囊血管成形術（Ⅲ級推薦，B級證據）（新建議）；

（4）經顱多普勒監測動脈血管痙攣的發展是合理的（Ⅱa級推薦，B級證據）（新建議）；

（5）CT或磁共振灌注成像可用於識別潛在腦缺血區域（Ⅱa級推薦，B級證據）（新建議）；

（6）建議DCI患者預防高血壓，除非基線血壓升高或心臟狀況排除高血壓（Ⅰ級推薦，B級證據）（根據先前指南修訂的建議）；

（7）腦血管成形術和/或選擇性動脈內血管擴張劑治療對於有症狀的腦血管痙攣患者是合理的，特別是那些對高血壓治療沒有迅速反應的患者（Ⅱa級推薦，B級證據）（根據以前的指南修訂建議）。

總結

1. DCI發生率高，治療困難，是SAH管理的重點及難點。

2. 尼莫地平在降低DCI發生率和改善預後方面有重要作用。

3. 需引起思考的是：DCI有多種發病機制，既往血管痙攣在DCI中的作用被高估，未來有效管理DCI需多靶點治療。

4. 血管內治療聯合血管擴張劑可降低藥物全身不良反應，有效緩解血管痙攣，並有望改善預後，但尚需RCT證實。

王芙蓉 教授

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經科副主任，主任醫師，教授，博導。

中國醫師協會神經病學分會神經重症專委會副主任委員；國家衛計委腦卒中防治專家委員會重症腦血管病專業委員會副主任委員；國家衛計委腦損傷判定質控專委會副主任委員；中國卒中學會理事；中國卒中學會重症腦血管病專委會常委兼秘書長；中國抗癲癇協會理事；湖北省抗癲癇協會副會長；湖北省病理生理協會神經重症分會主任委員；中華醫學會神經病學分會神經重症協作組委員；武漢市醫學會癲癇學組組長。

主持日本文部科學省科學研究費補助金（日本的國家自然基金）1項，主持國家自然科學基金專案4項，主持科技部重點研發專案1項。