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導讀：免疫治療是近年來在腫瘤領域中的重大突破之一，但醫學科學家從經驗中發現，腫瘤患者一旦出現肝轉移，就會對免疫治療產生抗藥性。為什麼偏偏是肝轉移影響了免疫療效呢？出現了肝轉移就不能選擇免疫治療了嗎？別急，科學家已經找到了原因，也找到了對策。

我們知道，癌症被稱為“眾病之王”的原因之一就是它具有轉移性，癌細胞會從原發病灶，透過血液、淋巴液等方式，像蒲公英一樣被吹散到身體各處，再找到一個條件適宜的地方紮根、生長。

通常，對付腫瘤的方式，在早期首選手術切除，對於出現了轉移或不適合手術的情況，可以選擇基因檢測，使用對應的靶向藥，或PD-L1檢測，使用免疫藥物。但有時天不遂人願，癌症出現轉移，無法手術、沒有基因突變、沒有免疫指標，眼下真是束手無策！

在醫學科學推進新藥研發的時候，也有科研人員注意到，我們需要“開源節流”，也就是既探究新方法，同時也回顧為何已有的治療方法不盡人意。來自美國密歇根大學羅傑爾癌症中心的醫學博士Michael Green注意到，當癌症患者的腫瘤細胞擴散到肝臟時，他們對免疫治療的響應，要比其他部位的轉移的患者差得多！

DOI：10.1038/s41591-020-1131-x

我們知道，腫瘤轉移是導致癌症患者死亡的重要原因之一，不幸的是，癌症通常都會發生轉移，尤其是轉移至肝臟。

肝轉移降低多癌種免疫治療功效

黑色素瘤患者的轉移情況及生存曲線

非小細胞肺癌患者的轉移情況及生存曲線

上圖是研究中所有患者的轉移情況，可以看出，黑色素瘤患者最常見的轉移部位為肺、肝臟和腦部，非小細胞肺癌患者最常見的轉移部位為肺、肝臟和腎上腺。相同的是，出現肝轉移的患者，對免疫治療的響應更差，同時，生存率也更低。

這充分說明，出現肝轉移的患者在腫瘤治療過程中，面臨著更棘手的問題。

動物實驗再一次證實肝轉移影響免疫治療

確定了問題的存在，科研人員就要追根溯源，以確保這樣的現象不是巧合。

不同接種部位的小鼠，免疫治療後的腫瘤體積

不同接種部位的小鼠腫瘤大小

他們給小鼠接種了①皮下腫瘤、②皮下+肝臟腫瘤，並對他們進行相同的免疫治療。經過一段時間觀察發現，①肝臟沒有腫瘤的小鼠在免疫治療後腫瘤縮小，②肝臟有腫瘤的小鼠在免疫治療後腫瘤沒有明顯變化。

接種一個或兩個皮下腫瘤小鼠，免疫治療後的腫瘤體積變化

為了排除②組小鼠是因為既有皮下腫瘤，又有肝臟腫瘤而導致的腫瘤負荷過大，進而導致免疫治療效果差的因素，研究人員對比了③接種一個皮下腫瘤、④接種兩個皮下腫瘤的小鼠，對免疫治療的反應。結果發現，不論是幾處皮下腫瘤，只要肝臟上沒有發生轉移，小鼠對免疫治療的響應都很好。

實驗到此，科研人員不禁反問：真的只有肝轉移會對免疫治療造成如此之大的影響嗎？常見的肺部轉移是否也會影響免疫治療的療效呢？他們進行了進一步的實驗論證：

皮下腫瘤+肝/肺腫瘤小鼠，免疫治療後的腫瘤體積

結果驚訝地發現，對比肺部腫瘤的小鼠，肝部長了腫瘤的小鼠，在經過免疫治療後，甚至相當於沒有治療！

驚訝之餘，研究人員又開始思考：相同型別的癌細胞出現在肝臟上會對原發腫瘤造成這麼大的影響，那不同型別的癌細胞出現在肝臟上，是否也會影響到原發腫瘤呢？他們馬不停蹄地開始了下一項實驗：

肝臟上不同的癌細胞對免疫治療原發腫瘤的影響

經過一段時間的免疫治療後統計發現並不是肝部有腫瘤就會影響原發腫瘤的免疫治療效果，而是與原發腫瘤相同的癌細胞（即透過轉移到達肝部的腫瘤）才會影響免疫療效。

原來是它弄丟了T細胞，怎麼辦？

直到此刻，研究人員才終於相信，腫瘤轉移到肝臟上，確實對免疫治療產生了巨大的影響。所謂“擒賊先擒王”，導致這種現象的原因到底在哪裡，究竟是什麼因素影響了肝轉移情況下的免疫療效呢？

我們知道，免疫治療對抗腫瘤最重要的一環，就是使T細胞恢復殺傷腫瘤的功能。使用PD-1/PD-L1單抗封鎖免疫檢查點，就可以達到這樣的目的。

腫瘤中的T細胞數量（紅色標記為T細胞）

所以，科研人員第一時間觀察了腫瘤內部的情況，看看是不是T細胞受到了影響。果不其然，他們發現沒有肝腫瘤的小鼠，接受免疫治療後，T細胞數量可以恢復正常；而肝部腫瘤的小鼠，即使接受了免疫治療，T細胞也沒有明顯增多。

T細胞一定是被什麼限制了！要找到罪魁禍首，必須檢視所有的免疫細胞有什麼變化，只要發現異常，就能進一步確定今後的治療方案。

肝臟免疫細胞群落分析

透過技術手段，科研人員看到在肝轉移的小鼠體內，巨噬細胞明顯地增多了，同時，T細胞數量明顯下降。這說明，肝臟中的巨噬細胞“坑害”了本應該發揮抗癌作用的T細胞，因此影響了免疫療效。

這下一切都說得通了，癌症出現肝轉移，導致肝內巨噬細胞大量增殖，而一些巨噬細胞（CD11b+F4 / 80+型）會募集全身的T細胞來到肝臟，並誘導它們死亡，進而降低T細胞的數量和功能，導致免疫治療的效果下降。換句話說，肝轉移導致T細胞被“引誘”到肝內，然後被“銷燬”，失去了抗癌“原材料”，免疫治療就達不到預期的療效。

放射治療+免疫治療，老樹開新花

找到了原因，就可以對症下藥。研究人員開始集中火力消滅肝臟轉移灶，以便解除對T細胞的牽制。所以，定向放療被選擇為聯合免疫治療的幫手。

在肝轉移的情況下，PD-L1單抗聯合定向放療，比單純免疫治療或放射治療，都能更大程度地“解放”T細胞，使它們的數量明顯增加。

免疫治療聯合放療對肝轉移小鼠原發腫瘤的影響

我們可以看到，免疫治療加上定向放療，對付肝轉移情況下的腫瘤，原發灶縮小效果媲美沒有肝轉移時單純應用免疫治療；並且這種聯合療法也使肝轉移小鼠的生存期得到顯著地延長。

肝轉移小鼠體內的腫瘤變化情況

除了統計圖，從照片上可以更直觀地看到，對比單純的免疫治療或放射療法，肝轉移小鼠接受定向放療+PD-L1免疫治療後，不僅肝部癌細胞都消失了，原發灶也顯著地縮小。

解除免疫抑制，釋放機體免疫力才是王道

這一項發表在頂級期刊《自然醫學》上的研究，不僅揭示了肝轉移導致免疫治療失效的原因，同時也找到了扭轉這種逆境的方法。總的來說，轉移到肝臟的腫瘤會促使免疫細胞群落髮生改變，進而使免疫治療失效；利用放療消除肝部腫瘤後，可以使免疫細胞恢復正常，在PD-1/PD-L1的藥物治療後，發揮出原本的抗癌效果，使腫瘤縮小甚至消失。

雖然免疫療法已經改變了許多癌症，但出現肝轉移的腫瘤患者患者幾乎無法從免疫療法中受益。我們的研究表明，使用放射療法逆轉這種耐藥性可以增強免疫治療的效果。這有可能真正改變這些患者的預後。

——密歇根醫學大學放射腫瘤學

Michael Green教授

這一研究不僅給臨床治療帶來啟發，對醫生的用藥策略給出更科學的建議，對肝轉移的癌症患者，也有了逆境中改變治療方案的依據。我們希望，有更多更高效的治療方式或組合用藥，能使抗癌過程變得更加順利，這也是科研人員、醫務人員和腫瘤患者共同的期盼。