撰寫 | 空軍軍醫大學第一附屬醫院麻醉與圍術期醫學科 雷翀 李敖 董海龍

2018年7部委聯合印發《關於加強和完善麻醉醫療服務的意見》，為麻醉學科的發展指明瞭方向。麻醉學科將成為推動舒適醫療發展的主導學科、保障醫療安全的關鍵學科、提高醫院工作效率的樞紐學科、協調各科關係的中心學科、為社會所熟知和認可的重點學科。2020年抗擊新冠肺炎疫情期間，麻醉醫生不但在危重疾病的搶救和治療工作中發揮了重要作用，在相關基礎和臨床研究中也取得了重要進展和長足的進步，本文對2020年麻醉學領域的重要進展總結如下。

WHO關於患者安全最新版統計資料（2019年9月13日更新）顯示，不安全的臨床診療造成的不良事件是世界十大死亡和殘疾原因之一，因此患者安全應成為全球衛生優先事項。近年來，麻醉相關的患者安全已經得到極大提升（從20世紀40年代的每1000例手術1例死亡到目前每10萬例手術2.3例死亡），麻醉學科已經從著眼於降低病死率發展至改善患者圍術期安全和促進患者長期的功能、認知和神經心理健康恢復。

麻醉深度對手術患者的近期預後及遠期轉歸的影響是麻醉學領域近幾年來關注的重點問題。系列觀察性研究及佇列研究結果都提示我們：對於危重症手術患者，麻醉過深可能會影響手術患者的轉歸甚至增加術後病死率。但深麻醉和術後病死率的因果關係缺乏隨機對照研究的證實。在Lancet上發表的BALANCED前瞻性隨機對照研究納入6644例60歲以上接受大手術患者，比較淺麻醉（腦電雙頻指數50）和深麻醉（腦電雙頻指數35）對患者術後病死率的影響。結果顯示兩組患者術後病死率、住院時間、併發症發生率等指標均無顯著差異。將該研究和以往類似研究聚合進行meta分析的結果也顯示以腦電雙頻指數或腦電監測界定麻醉深度（鎮靜深度的評估）與手術患者術後病死率之間沒有顯著的相關性。將來的研究應該致力於評價深麻醉和低血壓之間的相互關係及其對手術患者預後的影響，如此既體現了由腦電圖或者腦電雙頻指數監測的鎮靜深度，也體現了傷害性感受－抗傷害性感受之間的平衡。

對實體腫瘤患者來說，手術是治療計劃中最主要的組成部分。圍手術期的三個因素削弱了癌症患者手術後自身免疫力：手術應激、使用揮發性麻醉劑和使用阿片類藥物，這幾個因素抑制患者內在的抗腫瘤能力從而影響腫瘤復發。區域麻醉技術可減輕手術應激反應、減輕疼痛強度、維持免疫監視作用，並減少可能損害機體免疫的藥物（例如阿片類藥物）劑量，從理論上說使用區域麻醉能降低腫瘤患者手術後複發率。在Lancet上發表的一項隨機對照研究納入了2132例乳腺癌患者，比較區域麻醉-鎮痛（椎旁阻滯和丙泊酚）和全身麻醉（七氟烷吸入麻醉+阿片類藥物）對患者乳腺癌復發的影響，結果發現兩種麻醉方式下，患者術後腫瘤複發率沒有顯著差異，兩組患者切口持續性疼痛的頻率和嚴重程度也不受不同麻醉方式的影響。雖然此研究仍存在一定的侷限性，如研究組的平均手術時間短，與大多數腫瘤切除手術的常規持續時間相比，分配到全身麻醉聯合阿片類藥物組的患者在圍手術期接受的阿片類藥物量相對較少，且吸入全麻的暴露時間相對較短，但是該研究仍然給我們臨床實踐提供了高等級的證據，證實不同的麻醉方案選擇對腫瘤患者預後並不產生顯著影響。

以往的觀察性研究和Meta分析結果提示與靜脈麻醉藥物相比，吸入麻醉藥物具有心臟保護效應。美國心臟協會和歐洲心臟協會的指南甚至建議在對心臟手術患者實施麻醉時應該考慮到吸入麻醉藥物對心臟手術患者術後生存率的益處。但吸入麻醉藥物的臨床獲益並沒有在隨機對照研究中獲得確證。在NEJM上發表的Myriad臨床試驗擬納入10 600例接受冠狀動脈旁路移植術患者，對比使用吸入麻醉藥物的靜吸複合麻醉和全憑靜脈麻醉方法對患者術後1年全因死亡率的影響。試驗進展至中期納入5400例患者時，發現吸入麻醉藥物並無顯著的生存優勢，因無效而中止試驗。但該研究為我們提供了高等級的臨床醫學證據，證明在研究使用的兩種方案下，吸入麻醉藥物並無顯著的臨床獲益，對於心臟手術患者，不同的麻醉方案不產生顯著的生存差異。

以上三項臨床研究均為國際多中心臨床研究，均有中國研究中心參與其中，提供了中國的人群資料證據，這是中國麻醉領域臨床研究國際化的標誌和體現，相信今後中國研究中心將越來越多地組織或參與多中心國際研究，為臨床麻醉實踐提供高等級的循證醫學證據。

現代麻醉技術已經日臻完善，麻醉安全大大提升表現為麻醉相關病死率已經極度下降，但是麻醉領域的研究者始終致力於探索進一步改善患者預後的圍術期管理方案和策略。在一項剛剛發表於BMJ的德國研究中，400例接受全身麻醉的手術患者隨機接受干預（全麻過程中耳機播放音樂和積極治療建議持續20 min，靜音10 min，30 min為一迴圈持續進行）和對照（無音樂）治療，結果發現干預組患者術後24 h，阿片類藥物鎮痛藥物的需求量和需要使用阿片類藥物的患者數量均顯著下降，干預組患者術後疼痛評分也顯著低於對照組。僅僅使用一個簡單無創的輔助治療方法，就帶來了顯著的臨床獲益。雖然這個研究的結論還需要經過證實，但是這不失為將來的一個發展方向，如何花費最少的資源帶來最大的患者獲益。

右美託咪定作為中樞性α2受體具有抑制交感輸出、鎮靜、鎮痛、抗炎、減少組織氧耗等器官保護效應。由於其對呼吸抑制作用非常小，不影響全麻甦醒，常作為全麻輔助用藥。之前的觀察性研究發現圍術期輔助使用右美託咪定可以降低圍術期病死率，其主要作用可能是透過降低術後新發房顫、術後急性腎臟損傷和術後譫妄的發生率發揮作用。發表在Lancet上的DECADE研究納入798例心臟手術患者，探索圍術期使用右美託咪定的效應，發現麻醉誘導開始後使用右美託咪定持續24 h，不能降低心臟手術患者術後新發房顫和譫妄的發生率，而使用藥物組患者發生心動過緩和低血壓的發生率更高。該研究納入的樣本量較少，而且右美託咪定的用藥劑量較低，其真實效應還需在大規模的多中心研究中證實。

術中使用阿片類藥物常導致術後通氣抑制和低氧的發生，若使用非阿片類鎮痛藥物降低阿片類藥物用量，能否降低術後低氧的發生？發表於JAMA的隨機對照研究顯示接受腹部手術的患者，術中使用對乙醯氨基酚與對照組相比並不能顯著降低術後48 h低氧（脈搏氧飽和度<90%）的時間。

2020年一場疫情極大地促進了對重症患者的管理的研究進展，臨床科學家們積極探索了改善重症患者預後的臨床管理策略。之前研究發現對於機械通氣的重症患者，減輕鎮靜程度可以減少機械通氣時間和ICU停留時間，NEJM上的文章比較了不鎮靜和輕度鎮靜對患者預後的影響，結果發現兩者對患者機械通氣時間、ICU停留時間和90 d病死率無顯著差異。基於最新的循證醫學證據，Intensive Care Med發表的重症醫學快速使用指南（ICM-RPG）釋出了一項推薦和兩項建議：目前的證據不支援對任何嚴重程度的急性呼吸窘迫綜合徵（acute respiratory distress syndrome，ARDS）成人患者早期常規使用肌肉鬆弛劑輸注，傾向於避免對使用較輕鎮靜策略的通氣患者持續輸注肌肉鬆弛劑，然而，對於需要深度鎮靜進行肺保護性通氣或俯臥位患者，持續輸注肌肉鬆弛劑48 h是一個合理的選擇。

對肥胖患者呼吸生理研究的進展優化了對此類患者臨床管理實踐。肥胖伴有ARDS患者接受機械通氣時特徵性改變是胸內壓升高伴有嚴重肺不張，在胸內壓增加的情況下進行手法肺復張對血流動力學將產生一定的影響。近期美國麻省總醫院Lung Rescue團隊在AJRCCM上發表的文章提示，對於患有ARDS的肥胖患者在對肺部進行手法復張時需要較高的氣道才能改善肺部氧合和通氣血流比，但不引起顯著的肺過度膨脹、血流動力學惡化和右心功能減弱。Intensive Care Med綜述了現有的證據，現行觀點認為對於術後發生急性呼吸衰竭的肥胖患者最佳化體位（反Trendelenburg體位或坐位）下進行無創通氣是一線治療方案。對於需要機械通氣的患者，推薦使用低潮氣量（6 ml/kg預測體重）和中至高的呼吸末正壓複合，謹慎使用手法肺復張。對於伴有嚴重ARDS的肥胖患者應考慮俯臥位通氣。

近年來，有關全麻藥物發揮作用的神經環路研究進一步將分子層面的研究與全身麻醉下的無意識狀態結合起來，目前國內外許多麻醉學及神經生物學領域的科學家致力於全麻機制相關的分子及神經環路的研究。

來自美國斯克利普斯研究所的研究發現，氯仿、異氟醚及乙醚等吸入麻醉藥可以透過破壞磷脂酶D2在神經細胞膜脂質筏中的定位，進而間接啟用TREK-1雙孔鉀離子通道，而在體實驗顯示，磷脂酶D2突變的轉基因果蠅麻醉敏感性顯著降低，這一發現為細胞膜作為全麻藥物直接作用靶點提供了證據支援。然而，另一項發表於Nature的結構生物學研究發現，靜脈麻醉藥物苯巴比妥、依託咪酯及丙泊酚與苯二氮䓬類鎮靜藥物地西泮，在GABAA受體上具有相同的跨膜結合位點，提示全麻藥物可以透過直接作用於遞質受體，易化腦內抑制性訊號傳遞產生麻醉效應。這些證據為以往的不同學說分別提供了全新的證據，為深入理解麻醉藥物作用的分子機制奠定了基礎。

丘腦－皮質環路功能連線改變以及皮層資訊互動碎片化，被認為是麻醉導致意識消失的高階神經環路機制。美國威斯康星－麥迪遜大學的研究人員透過同時記錄獼猴高階丘腦及額頂葉皮層不同分層的神經電活動，發現在異氟醚或丙泊酚引起的全身麻醉狀態下皮層深層神經元的放電頻率顯著下降、皮層功能連線呈現碎片化，而電刺激啟用丘腦中央外側核，顯著增加皮層深層神經元電活動、皮層功能柱內及皮層間的不同頻率場電位的相干性，提示高階丘腦調節皮層功能柱內及皮層間資訊處理是全麻藥物引起意識消失的重要機制。同時，德國柏林洪堡大學Matthew E.Larkum教授於Cell發表的研究利用轉基因小鼠及光遺傳學技術，發現清醒狀態下皮層V層的椎體神經元透過神經元胞體與其伸向皮層Ⅰ層的頂樹突間的耦合傳遞來自高階皮層的“反饋”訊號，這種頂樹突向神經元胞體間的訊號傳遞可以被分子靶點不同的麻醉藥物破壞，進而導致皮層間資訊互動障礙，而抑制高階丘腦同樣可以引起這種皮層Ⅴ層椎體神經元頂樹突與胞體的失耦合狀態，該研究在神經元水平為丘腦－皮質環路功能連線變化及皮層資訊互動碎片化兩種機制共同調節全麻藥物引起的意識消失狀態提供了理論支援。

此外，睡眠－覺醒環路的網路調控也被認為是全麻藥物發揮作用的重要機制之一。本人團隊透過構建轉基因大鼠模型結合光遺傳學技術，證實外側下丘腦食慾素能神經元向基底前腦及腦幹藍斑區域的神經投射，共同介導其促進麻醉甦醒的作用，進一步證實食慾素能神經元參與的神經網路是全身麻醉狀態向覺醒狀態轉換的重要機制；上海科技大學胡霽教授團隊發現右美託咪定可以透過腎上腺素α2受體啟用中腦腹側被蓋區的多巴胺能神經元，並結合化學遺傳學及腦電記錄技術揭示這一現象可能是右美託咪定鎮靜可被快速喚醒的潛在機制。美國杜克大學Wang Fan教授團隊發現位於中央杏仁核區的一群神經元可以被不同麻醉藥物顯著啟用，儘管啟用這群神經元未引起運動行為及腦電頻譜的變化，這群麻醉啟用的神經元可以顯著降低小鼠對多種痛覺的反應介導全麻藥物的鎮痛作用，提示麻醉藥物的多重作用可能具有不同的神經機制，上述研究均為睡眠相關環路參與全麻藥物作用機制提供了新的證據。

麻醉學已經向圍術期醫學轉變，麻醉醫生不僅要關注手術期患者的安全，更重要的是在圍術期積極主動作為，改善患者的長期轉歸和生活質量。對全身麻醉藥物作用機制的深入探索、對患者疾病狀態下病例生理改變的深度認識、對圍術期最佳化管理策略臨床獲益的效應研究將進一步提升麻醉學臨床實踐的質量。