庫、NextMed資料庫、2020版新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則及公開資訊，醫藥魔方Med特別推出“腫瘤新藥資料卡”，為大家介紹國內上市腫瘤新藥的一些關鍵資訊，供大家參考。
澤布替尼
Q1
基本資訊
澤布替尼（Brukinsa，百悅澤）是百濟開發的一款BTK抑制劑，治療MCL的適應症最早在2019年11月14日就已經獲得FDA加速批准，是繼伊布替尼（強生/艾伯維）和阿卡替尼（阿斯利康）後，全球第3款獲批上市的BTK抑制劑。2020年6月，澤布替尼透過優先審評和特殊審批方式獲NMPA批准上市，成為國內獲批的第2款BTK抑制劑。
澤布替尼以構效關係驅動的藥物設計策略為設計思路，具有較高的效力、選擇性、體外藥動學特性，以及在OCI-LY10 DLBCL異種移植模型中的良好藥效學研究。澤布替尼是第一個對外周血細胞實現100%佔據的BTK抑制劑，也是唯一一個支援一天一次、一天兩次兩種方式服用的BTK抑制劑。
Q2
上市背景
B細胞惡性腫瘤包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細胞白血病（CLL），最常見的亞型有慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡型淋巴瘤（FL）、多發性骨髓瘤（MM）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、套細胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）。
值得注意的是，NHL是2009年至2018年中國大陸新藥臨床試驗的第三大適應症。B細胞惡性腫瘤是癌症中臨床試驗成功率最高的腫瘤之一。
BTK抑制劑是一種很有前途的治療B細胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病的新型藥物。伊布替尼是first-in-class的BTK抑制劑，已在80多個國家獲得批准。FDA已經批准其治療CLL/SLL、WM、R/R MCL、R/R MZL和R/R慢性移植物抗宿主病。隨後，第二代BTK抑制劑阿卡替尼也被FDA先後批准用於CLL/SLL和R/R-MCL。
BTK適應症研發佈局
澤布替尼治療MCL的適應症早在2019/11/14就已經獲得FDA加速批准，商品名為Brukinsa。目前，澤布替尼該適應症也已經在以色列提交上市申請，澤布替尼在以色列的商業化權益已經授權給Medison公司。
Q3
適應症
Brukinsa在FDA獲批的適應症為：治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。
Brukinsa在中國獲批的適應症為：1）治療復發/難治性（R/R）套細胞淋巴瘤（MCL）患者；2）治療R/R慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。
上述適應症是基於單臂臨床試驗的客觀緩解率結果給予的附條件批准。完全批准將取決於正在開展中的確證性隨機對照臨床試驗結果。
Brukinsa用於治療復發/難治性華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的新適應症上市申請已被 NMPA 藥品審評中心（CDE）受理並納入優先審評行列。
Brukinsa全球在研適應症進度
Q4
治療費用
目前，澤布替尼80mg膠囊的中標價為176.56元/粒。治療MCL與CLL/SLL的推薦劑量均為160mg，每日兩次口服給藥，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。以一盒64粒計算，每瓶/盒價格為11300元，每月治療費22600元。
12月28日，國家醫保局和人力資源社會保障部正式公佈了《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2020年）》，澤布替尼納入其中，醫保支付標準尚未正式公佈，協議期至 2022年12月31日。
據悉，2019年澤布替尼在美國開售，具體定價為12935美元（120粒/瓶），約合人民幣91472元（120粒/瓶），低價進入美國市場。百濟神州財報披露，澤布替尼2020年前三季度在全球的銷售額分別為72萬美元、697萬美元和1566萬美元。
Q5
循證資料及核心臨床
BRUKINSA獲得FDA批准用於R/R MCL患者是基於兩項單臂臨床試驗的有效性資料。
在全球1/2期臨床試驗BGB-3111-AU-003中，中位隨訪時間為18.8個月時，ORR為84%，包括22%的完全緩解（CR）以及62%的部分緩解（PR）。
另一項在中國86 名患者中開展的單臂、關鍵性2 臨床試驗（BGB-3111-206）同時也是Brukinsa獲NMPA批准的依據。中位隨訪時間為 18.4 個月時，經IRC根據基於 Lugano（2014）分類標準評估的療效結果顯示，ORR為83.7%，其中完全緩解率達68.6%，部分緩解率達 15.1%。
Brukinsa獲得NMPA 批准用於治療R/R CLL/SLL 患者，也是基於一項在中國開展的單臂、關鍵性 2 期臨床試驗（BGB-3111-205）。該試驗納入了 91 名患者（其中82名為R/R CLL 患者；9 名為R/R SLL 患者）。中位隨訪時間為 15.1 個月時，ORR為 62.6%，包括3.3%的完全緩解（CR）及 59.3%的部分緩解（PR），另外有22%的患者獲得伴有淋巴細胞增多的部分緩解（PR-L）。
III期SEQUOIA研究C組資料同時探索了澤布替尼對於17p染色體缺失的初治CLL/SLL患者的療效和安全性。中位隨訪時間為 18.2 個月時，ORR達94.5%，部分緩解（PR）率為87.2%，伴有淋巴細胞增多的PR率為3.7%，完全緩解（CR）率為3.7%。同時，不良事件以 1-2 級為主，且發生率低，因不良事件導致的治療中止率低。因此，澤布替尼可作為初治有del（17p）的CLL/SLL患者的治療選擇。
Brukinsa目前正在全球進行廣泛的關鍵性臨床試驗專案，作為單藥和與其他療法進行聯合用藥治療多種B細胞惡性腫瘤。包括一線治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（全球多中心Ⅱ期臨床研究AU003，全球多中心Ⅲ期SEQUOIA研究17p-亞組）；初治及復發的華氏巨球蛋白血癥淋巴瘤（Ⅲ期研究）；復發/難治邊緣區淋巴瘤（Ⅰ～Ⅱ期研究）；復發/難治濾泡型淋巴瘤（Ⅰ～Ⅱ期研究）等。
值得一提的是，ASPEN是第一個頭對頭對比兩個BTK抑制劑的III期臨床，也是華氏巨球蛋白血癥最大的III期臨床。該試驗未能達到主要臨床終點（VGPR/CR, 28.9% vs 19.8%, p=0.116），但是澤布替尼證明了優於依魯替尼的安全性。
Brukinsa核心臨床佈局
Q6
指南推薦
1. 指南對比（NCCN vs. CSCO）
2. CSCO淋巴瘤診療指南（2020 版）
2020 版CSCO淋巴瘤診療指南中，澤布替尼被正式納入，列為復發難治性套細胞淋巴瘤（MCL）的 I 級推薦方案、初治或復發難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）的 II 級推薦方案。
復發難治套細胞淋巴瘤（MCL）的治療
初治或復發難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）
Q7
合理用藥要點
1.澤布替尼用於CLL治療前，應進行嚴格臨床評估，如果患者有明確del(17p)，選BTK抑制劑治療。
2.應該按照相關疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監測治療反應及毒性，注意腫瘤溶解綜合徵（尤其在CLL患者中）。
3.輕度和中度肝功能損傷患者（Child-Pugh A級和B級）無需調整劑量。重度肝功能損傷患者（Child-Pugh B級和C級）的推薦劑量是80mg，每日兩次。
4.口服給藥，每天的用藥時間大致固定。應用水送服整粒膠囊，可在飯前或飯後服用。禁止開啟、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計劃時間服用本品，患者應在相鄰服藥間隔至少8小時基礎上儘快服用，並在後續恢復正常用藥計劃。請勿額外服用本品以彌補漏服劑量。推薦劑量為每次160mg口服，每日兩次，直到發生疾病進展或出現不可耐受的毒性。
5.粒細胞減少、血小板減少、貧血是常見的不良反應。用藥期間需要監測血常規。出現3級血液學毒性及以上注意劑量調整。
6.與CYP3A 抑制劑或誘導劑聯合給藥時應注意劑量調整。
7.乙肝病毒再啟用的風險：使用澤布替尼過程中需要注意乙肝病毒啟用的風險。應在使用前明確乙型肝炎病毒狀態，對於目前或既往有乙型肝炎病毒感染的患者，在開始治療前需要諮詢肝炎專科醫師，並在治療過程中注意監測。
8.腎功能損傷患者不建議進行劑量調整。重度腎功能損傷（肌酐清除率＜30ml/分鐘）或透析患者使用本品需要注意監測不良反應