造血幹細胞移植是挽救血液病患者生命的重要手段。肺部併發症是影響造血幹細胞移植患者生存和生活質量非常重要的一環。
造血幹細胞移植後，患者長期服用免疫抑制劑、激素以及其他很多藥物都會對肺部產生影響。如果造血幹細胞移植很成功，肺部併發症得不到正確診斷，或者診斷清楚了但處理不及時，或者處理了但效果不好，都會直接影響患者的生存。
我們特別邀請到高博醫學（血液病）北京研究中心·北京博仁醫院吳彤主任、張波教授、楊帆醫生，三位專家線上為大家進行科普及答疑。我們特別整理出本次活動中的精彩內容，希望為大家帶來更加規範的指導和幫助~
01
科普知識
首先，造血幹細胞移植後，可能會發生哪些肺部併發症呢？
張波教授介紹，肺部併發症種類非常多，從大的分類上來說可分為感染性的和非感染性的。
感染性的，比如黴菌感染、細菌感染、病毒感染、卡氏肺孢子蟲的感染等。造血幹細胞移植後，相當一段時期內患者免疫力較低，容易發生各種感染。
非感染性的，主要是與移植相關的肺部排異以及免疫反應相關的併發症。
如何判斷肺部併發症的型別呢？張波教授結合國際文獻、國內外專家經驗，初步總結如下：
移植1個月以內出現的肺部併發症，以感染為主。
移植1-3個月內出現的肺部併發症，往往感染和排異並存。
6個月以後，機體和移植的反應已經平衡，感染風險下降，出現的肺部併發症絕大多數是排異反應。
另外，張波教授提醒大家，排異反應的發生有早有晚，部位也不同。無論哪個部位出現排異反應，都預示著是全身反應的一種表現。比如，一旦發生面板排異後，一定要警惕可能發生的肺部排異。因為人體是一個整體，對外來物質的反應是一樣的，只不過發生的順序不一樣。
02
線上義診
【病例1】患者女，43歲，急性淋巴細胞性白血病B型，費城染色體陽性，移植後一年零一個月。目前肺排異導致機化性肺炎、肺纖維化，這個月有點口排，拉肚子，眼屎多。甲潑尼龍從隔天一粒加到兩粒，他克莫司從一週兩次的0.5mg加到隔天0.5mg，症狀稍微好轉，大便成型，眼屎變少，口腔有點好轉。
諮詢問題：
1. 是不是要加靶向藥預防白血病？
2. 目前預防是選擇加伊馬替尼還是達沙替尼？伊馬替尼需要吃多少量？達沙替尼可不可以選？
3. 現在排異導致的肺部機化性肺炎、肺部纖維化、支氣管擴張的狀態不容易好轉，那預後怎麼樣？停免疫抑制劑後會長期穩定嗎？免疫力會長期低下嗎？
楊帆醫生：PH陽性的急性淋巴細胞白血病在移植後需要加TKI類藥物維持治療，一般情況下從患者移植三個月至半年後、早期的急性GVHD病毒啟用等併發症治癒後開始維持治療加用至移植後兩年。伊馬替尼、達沙替尼的選擇應根據白血病對藥物的敏感情況，伊馬替尼作為第一代TKI藥物副作用少於達沙替尼等。不同患者藥物用量有所不同，北京博仁醫院可以檢測伊馬替尼血藥濃度，使藥物用量維持在既有效又耐受的區間。如果前期有激酶區突變，前面用達沙替尼作為治療，後面可能也會選擇達沙替尼。肺部GVHD需要早發現、早治療、早用藥才能延緩進展，不易治癒，過早或過快的減停是不可取的。長期應用免疫抑制劑會造成免疫力長期低下，易造成感染或白血病復發。因此需要醫生與患者共同配合，在排異、感染和復發之間尋找平衡。
【病例2】患者男，28歲，急性淋巴B細胞白血病，移植2年半，姐供弟10個點全合。從移植後半年開始排異，慢性肝排到現在，導致免疫抑制劑一直停不了。目前環孢素早一粒、激素強的松早一粒、硫唑嘌呤晚一粒。這樣吃肝酶能保持穩定在60-70左右。
諮詢問題：
1. 如此下來，這些免疫製劑還要吃多久？
2. 是否建議換下其他抗排異藥物？比如蘆可替尼，免疫抑制劑吃久了導致免疫重建功能一直很難上去。
吳彤主任：對於肝排患者，如果肝酶超過200且膽紅素明顯升高則需要積極用藥，但大量應用免疫抑制劑容易導致感染、影響免疫功能恢復，還可能造成復發。可以嘗試減少免疫抑制劑用量，能停藥最好，不能停藥則維持最低劑量。不要追求所有的指標都在正常範圍，應該權衡利弊。
【病例3】患者男，20歲，混合型白血病，目前移植完8個月，沒有基因突變，B+M混合。目前挺好，沒有明顯的排異，生化指標均正常，血常規是中性粒細胞上升較慢。
諮詢問題：
1. 後續怎樣預防復發呢？我們這個混合型，沒有基因突變，沒有排異正常嗎？
2. 沒排異是不是復發機率高呢？生化現在正常，一個箭頭也沒有，血常規是中性粒細胞上升比較慢。
楊帆醫生：排異和很多因素有關係，目前沒有證據顯示急性GVHD能夠導致復發減低，可能有部分患者由於慢性GVHD導致復發風險下降，但這難以進行人為干預。通常前期緩解不理想、有特殊基因突變或其他高危患者易出現復發，對於這些患者需要維持治療。目前北京博仁醫院能夠對339種基因突變進行二代測序，根據檢測結果選擇針對性的維持治療方案。
【病例4】患者女，33歲，T急淋，2018年6月移植，強移，殘留13%，SET-CAN融合基因682.1%。移植後2年半，原發病基因SET-CAN時常反覆發作，之前有回輸加打幹擾素各兩次，效果時好時壞，移植後1年內經常性感冒，隨之出現肺排(2019.7月份開始)，試著停掉他克莫司基因才穩定(2020.6月份) ,但肺排開始、加重，原發病基因和肺排只能顧一個。現在已經BO,平時咳嗽有痰還喘氣，今年下半年來不間斷的發燒，肺部一直炎症，支氣管擴張，痰培養銅綠，之前用藥是美羅培南，現在已經不能脫氧，加用阿維巴坦14天，然後口服左氧，咳嗽有所好轉，最近痰培養有麴黴菌。目前口服藥：激素一天兩顆半，盧可替尼早晚各1顆，複方磺胺甲惡唑片每週2次每次2顆，孟魯司特鈉片每天1片，阿奇黴素隔天1粒，阿昔洛韋片每天3次每次2片，西達本胺每週2次每次2片，全再樂吸入劑每天1次，伏立康唑每天早晚各一顆，現在基因SET-CAN又出來了(0.024%)。
諮詢問題：
1. 原發病和肺部併發症要怎麼平衡？
2. 肺排和感染怎麼治？
吳彤主任：SET-CAN基因反覆陽性和肺部感染需要減少免疫抑制劑的應用，而肺GVHD需要加用免疫抑制劑，治療上確實非常矛盾。患者已經發生BO，因為BO對藥物治療的效果不好，因此建議減少全身免疫抑制劑，如蘆可替尼、激素等可以考慮減量。關於銅綠和麴黴菌的治療，可以選擇阿維巴坦、左氧氟沙星、伏立康唑、泊沙康唑、兩性黴素B等。化療可以減輕肺部GVHD，不建議使用促排藥物如干擾素、淋巴細胞輸注、去甲基化藥物等。
【病例5】患者男，28歲，急性淋巴T細胞白血病。第一期化療結束後，肺部有感染，高燒到40.2度，用了替加環素和頭孢哌酮、伏立康唑、阿昔洛韋，現在不高燒了，已經住院36天，血小板93，白細胞0.95，醫生建議我們出院休息幾天，再觀察做第二次化療。
諮詢問題：
1. 目前白細胞低適合出院嗎？
2. 如果出院應該注意一些什麼呢？
吳彤主任：患者在化療後骨髓抑制期發生感染，根據血小板恢復情況判斷骨髓抑制期接近尾聲，中性粒細胞達到0.5即可出院。出院後一定要佩戴口罩，注意口腔和肛周的衛生。因為在白細胞低的時候，容易經口進入一些病原，導致消化道、呼吸道的感染；另外也容易出現肛周的感染。白細胞如果小於1000不要吃冷盤等生的食物。此外，避免灰塵大的環境，否則容易有真菌的感染。
【病例6】患者男，36歲，白血病髓系M2，半相合移植2個月，移植前基因突變，進倉的時候融合基因是0.12，10月20號的融合基因降到0.026。肺部感染一個月了。1月7日CT平掃發現右肺上葉後段結節伴空洞。1月21日複查CT,沒有明顯變化，直徑約0.6cm。新增兩側少量胸腔積液，右側為著，最厚處約0.9cm，少量心包積液基本同前。目前用藥為環孢素、蘆可替尼，先前吃伏立康唑，近兩週改為泊沙。這次查的還有病毒，讓輸丙球，可診所都關門了，也沒地方輸。本來想住院，受疫情影響沒有床住了，住不上，還是回家吃泊沙。
諮詢問題：
1. 現在肺部感染了要怎麼治？
2. 藥方上的藥要調嗎？泊沙太貴了，可以換其他藥物嗎？
3. 輸丙球能緩解肺部感染嗎？
張波教授：這種肺部結節影最常見的就是黴菌感染，黴菌的空洞常合併胸水，約佔50%，同時可能合併病毒感染。病例經過治療好轉說明用藥正確，伏立康唑對麴黴菌有效對毛黴菌沒有效果，泊沙康唑對毛黴菌有效，需要根據具體病原菌選擇藥物。病毒感染主要由於機體免疫力下降，如果可能可以嘗試降低免疫抑制劑用量，對於治療病毒感染有所幫助。丙球對病毒感染是有效的，輸丙球可以提升體液免疫功能對抗病毒，有助於肺部感染的控制，但還是需要用抗生素治療。
03
線上答疑
【問題1】患者男，29歲，雙下肢水腫半年，蛋白尿4+，24小時尿蛋白13克，沒有骨痛，沒有骨質破壞，沒有貧血，初次骨穿漿細胞6%，骨病理活檢漿細胞是30%，確診多發性骨髓瘤。現在硼替佐米、環磷醯胺、地塞米松每週一次，化療五個療程，尿蛋白還沒有控制住，這個情況需不需要做自體移植？
楊帆醫生：對於多發性骨髓瘤來說，自體移植是一線治療手段。移植前需要透過化療達到PR或VGPR以上的緩解。自體造血幹細胞移植可以做兩次，當然這個需要醫生根據患者的肝腎功能、心臟功能等各個臟器的功能以及病情來綜合決定是否可以進行/可以進行幾次自體移植。如果是難治復發的病例，目前可以考慮比較新的免疫治療手段，比如CART、新的一些抗體，還可以考慮異基因造血幹細胞移植。
【問題2】化療期間肺部感染卡肺病毒，是不是可以進行自體移植？
張波教授：一般有感染的病人，除非原發病非常緊迫，還是首先把肺部感染控制住，這樣有利於減少移植後的併發症。帶著細菌、真菌、病毒強行移植，移植過程中大劑量免疫抑制劑的應用很容易造成感染爆發。
【問題3】移植後因放射性肺炎服用美卓樂半年，其間感染卡肺，現在卡肺好轉，下蹲腰痛走路腳底板、膝蓋疼，骨密度檢查正常，不知道是不是因為服用美卓樂的原因。請問激素要多久才能代謝完，放射性肺炎能治好嗎，如何治療？
張波教授：放射性肺炎在血液病患者當中比較常見，血液病患者清髓後通常對射線的敏感性升高，病情較為頑固，主要依靠激素治療。放射性肺炎易形成慢性纖維化，關鍵要早發現、早治療，病灶穩定進入機化狀態激素即可減量或停用。肌肉痠痛、軟組織症狀都與激素有關，如果遇到病情反覆，可以考慮使用其他藥物代替激素。
【問題4】BO對今後的生活影響有多大？
張波教授：BO是發生在小氣道的排異，範圍很大，面積很大。晚期療效不佳，嚴重者會發生呼吸衰竭，應早發現、早治療。BO患者表現包括咳嗽、氣喘、影響活動等，後期嚴重影響生活質量，可以採取肺移植治療。BO很容易合併支氣管擴張，容易痰多發生感染，一旦感染很難清除。
【問題5】肺排來的時候大劑量激素，吃多長時間再減比較合適？
張波教授：肺排的種類很多，不同疾病用量也不太一樣。激素分小、中、大劑量三個範圍。1mg/kg屬於大劑量激素，5-20mg/kg屬於超大劑量激素，如何應用需要根據患者病情進行判斷。患者病情重、對激素反應好，則應用大劑量激素，快上快下，大劑量控制病情後迅速減量，這樣的累積量最小，副作用最小。
【問題6】機化性肺炎和BO是一樣的嗎？
張波教授：機化性肺炎是一個病理學的概念，肺臟損傷後的一種免疫反應，是指肺泡腔內填充纖維母細胞的狀態。纖維母細胞對激素敏感、免疫抑制劑效果非常好。機化性肺炎和BO的關係非常密切，一旦發生機化性肺炎，往往意味著這個患者可能會進一步發展成BO。機化性肺炎的診斷需要經驗，需要影像學的認識，需要大家提高警惕。
【問題7】目前移植56天了，移植後膀胱炎，血小板一直上不去，血小板一低尿就有血塊，血小板高又好一些，反覆這樣，膀胱炎不好是不是跟血小板有關係？眼睛看東西有重影，這幾天還流眼淚，想請老師解答一下。
楊帆醫生：移植後早期的膀胱炎大部分是病毒重啟用導致的，血小板進一步的低下有可能加重膀胱炎出血，但並不是膀胱炎發生的原因。移植後因為早期的免疫重建，淋巴細胞還沒有恢復，所以導致膀胱炎。視物重影要分單眼重影還是雙眼重影。如果是雙眼視物重影，需要做頭顱核磁和中樞的一些檢查、球后的檢查、腰穿等看看有沒有問題。如果是單眼重影，可能是單側視神經問題，需要做視網膜檢查、眼底出血檢查等。患者出現流淚的症狀，這個一般是因為眼角膜的受損而產生，還有的人是因為淚腺管堵塞，也可能是炎症，可以嘗試用眼藥水進行治療。56天出現慢排的可能性比較低，但也有患者在三個月內出現重疊綜合症，需要很多檢查進一步證實。
【問題8】移植完兩個月，肺裡還有一些感染，用泊沙效果不好，目前應該怎麼辦？
張波教授：肺部的影像學異常不一定都是感染，可能是水腫、出血、藥物性損傷、化療引起的血管損傷、放射性肺炎、排異等很多情況。在用藥治療前首先需要明確病因。
（*文章僅針對患者病例進行指導，具體治療情況請與主治醫生進行溝通。）
吳彤 主任
專家簡介
吳彤主任，高博醫學（血液病）北京研究中心北京博仁醫院造血幹細胞移植科主任，醫療院長。亞太骨髓移植學會學術委員會委員，中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會常委及造血幹細胞移植與細胞治療學組副組長，女醫師協會靶向專業委員會副主任委員。
畢業於北京醫科大學（現北京大學醫學部）醫療系。1986年-2006年在北京大學人民醫院血液病研究所歷任住院醫、主治醫、副主任醫師，從事血液病的診斷與治療，自1987年起主要的工作領域為造血幹細胞移植。2006年-2012年在北京市道培醫院任造血幹細胞移植科主任。2012年-2015年任河北燕達醫院陸道培血液腫瘤中心副主任及造血幹細胞移植科主任。2015年-2017年4月任河北燕達陸道培醫院副院長及造血幹細胞移植科主任。
2017年5月起任北京博仁醫院造血幹細胞移植科主任及醫療副院長。1994年在中國醫學科學院病毒學研究所進修病毒診斷學。1996年-2000年在美國NIH（國立健康研究院）心肺血液所做博士後，主要研究方向為造血幹細胞基因治療。
從事造血幹細胞移植30餘年，是國際知名的造血幹細胞移植專家。有數千例移植經驗，對移植方式的選擇，重症移植物抗宿主病（GVHD）和感染的救治，難治/復發白血病的移植及移植後復發的防治，移植後的免疫治療（針對白血病、病毒、真菌），老年白血病的移植，CART緩解後序貫移植等均有獨到的成功經驗。發表論文80餘篇，在國際會議上發言數十次。
為中華醫學會血液學分會會員，美國血液學會會員，國際血液學會會員，亞太骨髓移植學會（APBMT）會員及學術委員會委員，中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會常委及造血幹細胞移植與細胞治療學組副組長，女醫師協會靶向專業委員會副主任委員，女醫師協會血液專業委員會常委，中國醫師協會整合醫學分會整合血液病專業委員會委員。任《中華血液學雜誌》、《Hematology/OncologyandStemCellTherapy》及《Blood中文版》編委。
曾榮獲優秀教師獎，英語教學二等獎，中華醫學科技進步二等獎，北京市科技進步一等獎，解放軍總後勤部科技進步二等獎，APBMT十佳論文獎及傑出發言獎。
張波 教授
專家簡介
張波教授，高博醫療集團呼吸與感染診療會診中心主任。
呼吸與危重症專業主任醫師；醫學博士；教授；解放軍總醫院博士研究生導師，中央軍委保健會診專家。
主要專業特長：長期從事呼吸危重病專業和高幹醫學保健工作，擅長呼吸系統疑難和危重病患者的診斷和治療，精通肺臟疾病的影像學診斷。尤其在血液病及骨髓移植後肺部併發症處理，呼吸機的臨床應用，嚴重複雜的呼吸系統感染，肝臟及腎臟移植後肺部感染、風溼系統疾病累及肺臟、老年肺部疾病診治、多臟器功能衰竭的救治、肺部陰影的鑑別診斷等領域具有豐富的臨床經驗和獨到的學術見解。長期與國內多家大型綜合醫院進行業務合作，成功救治了大量疑難危重患者。
楊帆 醫生
專家簡介
楊帆醫生，高博醫學（血液病）北京研究中心北京博仁院血液二科（移植技術）三病區，副主任醫師，軍事醫學科學院造血幹細胞研究所碩士研究生，從事血液科工作近20年。中國女醫師協會第一屆血液專業委員會委員。
專業方向為各種惡性血液病的診治及自體、異體造血幹細胞移植，老年血液病診治，噬血細胞綜合徵的診治。