一，嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤簡介

嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）是一種神經內分泌嗜鉻細胞產生的腫瘤，主要釋放兒茶酚胺而引發臨床症候群。

（註解：通常兒茶酚胺是指去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺。這三種都是由酪氨酸為前體轉化得到的。）

嗜鉻細胞瘤( Pheochromocytoma， PCC)來自於腎上腺髓質，約佔PPGL的 80%~85%；

分泌兒茶酚胺的副神經節瘤（paragangliomas，PGL）約佔PPGL的15%~20%。需強調，這裡主要是指分泌兒茶酚胺的PGL。它其實是交感神經副神經節瘤，通常可分泌兒茶酚胺；位於胸部、腹部和盆部的交感神經椎旁神經節。

相比之下，大多數副交感神經副神經節瘤是無功能的，沿頸部和顱底舌咽神經和迷走神經的走行分佈。

PPGL 在普通高血壓門診中患病率為0.2% ～0.6%。在兒童高血壓患者中為 1.7%。在腎上腺意外瘤中約佔 5%。

PPGL在各年齡段均可發病。但發病高峰為 30歲～50歲。男女發病率基本相同。 ４３％ ~ ７１％ 的成人轉移性PPGL、７０％ ~ ８２％的兒童轉移性 PPGL發病與編碼 SDHB的基因突變有關。與散發性患者相比，遺傳性PPGL患者起病較年輕，且呈多發性病灶。

PPGL病人群裡約35%～40%是家族遺傳性的。有幾種家族性疾病與腎上腺嗜鉻細胞瘤有關，它們都是常染色體顯性遺傳疾病，包括：

von Hippel-Lindau(VHL)綜合徵多發性內分泌腺腫瘤2型(multiple endocrine neoplasia type 2, MEN2)1型神經纖維瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1)

這些疾病中嗜鉻細胞瘤的大致發生率為：VHL綜合徵中10%-20%，MEN2中50%，NF1中0.1%-5.7%。

兒童高血壓要小心PPGL

二，PPGL的臨床表現

PPGL分泌兒茶酚胺而帶來不同的臨床症狀。（兒茶酚胺=腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺）

但由於如下因素，出現不同的臨床症候：

腫瘤發生在不同部位持續性或陣發性分泌釋放合併釋放不同比例的腎上腺素、去甲腎上腺素不同亞型的腎上腺素能受體

經典描述裡，PPGL的經典三聯徵是：陣發性頭痛、發汗、心悸。但是，實際上大多數病人並沒同時有這三聯徵。甚至，隨著技術進步發現了很多無症狀病人。

高血壓：陣發性 ( ４０％ ~ ５０％) 、 持續性 ( ５０％ ~６０％)、在持續性高血壓的基礎上陣發性加重(５０％) 。但5%-15%的患者血壓是正常的。經典三聯：多樣化表現，可輕可重；約 ７０％患者合併體位性低血壓

如患者同時有高血壓、體位性低血壓並伴頭痛、心悸、多汗三聯徵則診斷 PPGL的特異度為 ９５％；但敏感性並不高。

病人可能還有如下症狀：

震顫、蒼白、呼吸困難、驚恐發作樣症狀全身乏力、心肌病嗜鉻細胞瘤危象：高血壓或低血壓、過熱(體溫>40℃)、神志改變其他器官症狀：有噁心/ 嘔吐、腹痛、便秘、腸梗阻、膽石症等等

實際上，PPGL還因腫瘤本身等引發其他症狀。比如MEN2的:甲狀腺髓樣癌、骨骼畸形、關節鬆弛、類馬凡體型、角膜神經髓鞘、腸神經節瘤(先天性巨結腸病)等等。限於篇幅這裡不詳細討論。

PPGL也可能沒有高血壓

三，PPGL的生化診斷

總的來說，我們對如下任何之一者懷疑PPGL：

經典三聯徵：頭痛、發汗、心悸（無論是否有高血壓）高腎上腺素能發作；比如，非勞力性心悸、出汗、頭痛、震顫或蒼白的自限性發作；儘管多數並不是PPGL早發高血壓(如，<20歲)、難治性高血壓，高血壓伴新發或非典型糖尿病易發生兒茶酚胺分泌瘤的家族性綜合徵(如，MEN2、NF1或VHL)腎上腺偶發瘤（無論是否有高血壓）麻醉、外科手術或血管造影期間出現升壓反應特發性擴張型心肌病胃間質瘤或肺軟骨瘤(Carney三聯徵)病史易發生兒茶酚胺分泌瘤的家族性綜合徵(如，MEN2、NF1或VHL)嗜鉻細胞瘤家族史

測定兒茶酚胺的方法有很多。目前推薦首選液相色譜串聯質譜法（liquid chromatography tandem mass spectrometry， LC-MS/MS）測定：

血漿遊離甲氧基腎上腺素(Metanephrine，MN)、血漿遊離甲氧基去甲腎上腺素（Normetanephrine，NMN）測定24小時尿液的MN、NMN（應同時包括尿肌酐，以排除尿液稀釋等干擾）

除用 LC-MS/MS測定外，還需注意如下細節：

抽血前禁食一夜（即至少8小時內未進食、進水）、病人至少仰臥位30分鐘後測定先留置靜脈套針至少30分鐘後再抽血，從而避免針刺反應至少提前2周停用可能的干擾藥物

對實驗室還有如下要求，

採血管用乙二胺四乙酸( EDTA) 或肝素抗凝血樣置於冰水中送到實驗室採血後在 30分鐘內於 ４℃離心離心前加入抗氧化劑血漿放在- 20℃ 或- 80℃ 儲存待測

PPGL檢測時，應首選質譜儀檢測

參考美國Mayo中心的檢測參考數值：

尿液甲氧去甲腎上腺素(NMN)＞900μg/24h，或甲氧腎上腺素(MN)＞400μg/24h血漿遊離MN≥0.3nmol/L；或血漿遊離NMN≥0.66nmol/L

請注意，血漿檢測參考數值是上述標準狀態下。如非臥位、非留置靜脈套針抽血下，參考數值會有改變。因為針刺反應等可引起檢驗數值波動。這點類似催乳素測定，它也必須留置靜脈套針採血。

沒有質譜儀則不能採用LC-MS/MS方法。可選擇液相色譜與電化學聯用( LC-ECD)方法。不過LC-ECD方法受干擾的因素較多，所以應儘可能選擇LC-MS/MS方法。

來自Mayo診所的專家認為，24小時尿液檢測對PPGL低風險人群是最優的篩查方法，而對高危者可選擇血漿測定。他們認為，血漿檢測的假陽性率偏高-----不能確保標準狀態下采血等因素所致。

但也有很多專家認為，在確保標準狀態下采血，血漿檢測的敏感性和特異性都更好。而且，24小時尿液檢查容易出現尿液收集困難，誤差較大的困擾。比如兒童顯然不太合適留24小時尿液。

另外，我們還需注意到NMN會隨著年齡增大而數值逐漸偏高等因素的干擾。

除NM、NMN外，還可以測定其他的兒茶酚胺、以及代謝產物。但他們受到的干擾因素更多；參考數值的標準化也有很大問題。

為減少誤診風險，筆者支援這樣做：當血漿檢測數值是正常參考值（見上述）的1.5倍，甚至2倍以上；那PPGL的診斷成立。而只是參考數值的邊緣狀態，應多次測定尿液、血漿；並結合基礎狀態、血壓發作偏高時等做對比；從而實現生化確診。

Mayo診所引領世界醫學進步，全美內分泌第一

四，PPGL的定位診斷與治療

生化檢查確認診斷之後應當行放射學檢查以定位腫瘤；而不是先行放射學檢查再行生化檢查。

CT檢查時應採用靜脈用低滲造影劑做對比。

MRI檢查無輻射，也不需使用對比劑。這種更昂貴的檢查可以區分嗜鉻細胞瘤和其他腎上腺腫塊；在T2加權成像上，與肝臟相比，嗜鉻細胞瘤表現為高訊號，而其他腎上腺腫瘤則為等訊號。

但是MRI的空間解析度普遍不如CT-----除非使用一些試驗性的MRI。

除CT、MRI外，很多分子功能影像學檢查也有幫助。比如，碘苄胍I-123閃爍顯像、18氟￣脫氧葡萄糖(18F-FDG) PET/CT等檢查。這對腎上腺外的腫瘤定位有幫助。

因為PPGL主要是功能性腫瘤，對於非轉移的PPGL，手術治療可以自愈。對於已轉移PPGL病人，能手術治療也可以延長壽命、提高生活質量。不能手術的轉移PPGL病人也有其他治療手段。

PPGL的診療流程，參考1

目前認為，所有的PPGL都可以行基因檢測。這對發現其他合併症，對潛在轉移風險的評估有幫助。

參考資料：

1，中華醫學會內分泌學分會，《嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤診斷治療專家共識（2020年版）》

2，Uptodate臨床顧問