精準醫學的概念，已經提出多年了。由此衍生出的靶向治療、免疫治療等基於分子靶點的現代抗癌藥物，風起雲湧，快速改寫著抗癌指南。

靶向治療，最經典的場景，是這樣的：癌症病友，拿腫瘤組織或者外周血進行基因檢測，如果發現某個驅動突變（比如EGFR突變），那麼他就有很大的機率（一般都在60%-80%甚至更高）能從針對性的靶向藥（比如易瑞沙、特羅凱、泰瑞沙等）中獲益，服藥後副作用不大、腫瘤明顯縮小、療效維持較長時間。

相反地，假如病友做了基因檢測，沒有EGFR突變，那麼即使這位病友非不死心，執意嘗試EGFR的靶向藥，那麼一般而言，有效率低於5%甚至更低——透過基因檢測，識別致癌的驅動突變，匹配最合適的靶向藥。

免疫治療，則相對複雜一些，與PD-1抗體等免疫治療的療效和安全性相關的基因改變，被分成了4大類：

PD-1神效基因，比如PBRM1，這類基因突變的患者，使用PD-1抗體一般都有不錯的療效；PD-1耐藥基因，比如JAK2、B2M等，這類基因突變的患者，使用PD-1抗體大多數使用，都是無效的；PD-1爆發進展基因，比如MDM2、MDM4等，這類基因突變患者，使用PD-1抗體，不僅療效差，而且可能導致患者爆發進展；PD-1低效基因，比如STK11，攜帶這類基因突變的患者，使用PD-1抗體，療效會打折扣，但不是100%無效。

以上說的是靶向藥和免疫治療，事實上在臨床工作中，傳統的化療，依然是不可或缺的主角之一。一直以來，醫學界都在尋找真正靠譜的標誌物（基因突變、蛋白表達或者其他引數）用來預測化療藥的療效和副作用，但是幾十年來，收穫甚少。

截至目前，相對而言，比較被業內接受的有兩個基因: DPYD基因多肽性與氟尿嘧啶的毒性；UGT1A1基因多肽性與伊立替康的毒性。

近期，JCO上一項重磅三期臨床試驗，再一次證實了UGT1A1基因多肽性的強大威力。

UGT1A1這個基因，就像人的頭髮一樣，存在不同的型別，頭髮有黑頭髮、黃頭髮、白頭髮等不同顏色，UGT1A1基因有不同的亞型，有的亞型功能偏弱，導致對伊立替康這個化療藥的代謝不夠利索，化療藥的代謝中間產物殘留在患者體內時間過長，從而導致嚴重腹瀉、嚴重粒細胞減少等不良反應。

因此，在使用伊立替康這個藥物之前，目前大多數三甲醫院的醫生都會鼓勵患者檢測一下UGT1A1這個基因，看看到底屬於哪一種型別：

如果屬於解毒功能強大的型別，伊立替康就可以足量使用；如果屬於解毒功能中等的型別，伊立替康建議減低劑量；如果屬於解毒功能偏弱的型別，那就要謹慎使用甚至不用伊立替康了。

正是基於這樣的邏輯和安排，近期復旦大學附屬腫瘤醫院放療科和大腸外科的專家們設計並完成了一項具有重大臨床意義的3期臨床試驗。這項臨床試驗的目標，是透過精選人群，在常規的單藥化療聯合放療的基礎上，加上伊立替康，從而讓更多的區域性晚期直腸癌患者，在手術前就實現癌細胞完全消失的療效，這樣一來一部分病友可以免於手術，一部分本來肛門保不住的患者可以保住肛門，而且有望進一步延長患者的生存期。

該臨床試驗入組了356名受試者，均為初治的區域性晚期直腸癌患者，且UGT1A1基因檢測不屬於解毒代謝能力偏弱的病人（因為這類患者無法耐受伊立替康化療，即使入組進來，也只能參加對照組，這就會破壞隨機分組的原則），然後1:1隨機分組：

對照組：接受傳統的單藥化療（卡培他濱）聯合放療，然後安排手術；實驗組：根據UGT1A1基因分型，解毒代謝能力強的病人，在傳統單藥聯合放療基礎上，加上80mg/m2的伊立替康化療；解毒代謝能力弱的病人，在傳統單藥聯合放療基礎上，加上65mg/m2的伊立替康化療；然後安排手術。

這樣一種經過基因檢測分型然後調整化療劑量的精心安排以後，雖然加上了一個化療藥物，病人的不良反應還在可以接受的範圍內。雙藥化療聯合放療組，3-4級腹瀉的發生率為13%，3-4級白細胞/中性粒細胞減少的發生率為20%-25%，總體而言還在可控的範圍內。

增加一個化療藥物，不良反應輕度增加；那麼療效方面呢？

患者的癌細胞完全緩解率從原來的15%翻倍到了30%；兩組患者分別有96%和97%的患者順利完成了根治性的手術，手術併發症的發生率沒有顯著差異。生存期資料，有待進一步隨訪。

期待未來有越來越多的化療藥，都能找到類似的預測基因，可以減毒增效。

參考文獻：

[1]. Dihydropyrimidine Dehydrogenase Testing prior to Treatment with 5-Fluorouracil, Capecitabine, and Tegafur: A Consensus Paper. Oncol Res Treat 2020;43(11):628-636.

[2]. Genetic markers of toxicity from capecitabine and other fluorouracil-based regimens: investigation in the QUASAR2 study, systematic review, and meta-analysis. J Clin Oncol 2014;32(10):1031-9.

[3]. Multicenter, Randomized, Phase III Trial of Neoadjuvant Chemoradiation With Capecitabine and Irinotecan Guided by UGT1A1 Status in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer. DOI: 10.1200/JCO.20.01932