王釗教授課題組於2020年1月22日以“A High-Fat Diet Reverses Metabolic Disorders and Premature Aging by Modulating Insulin and IGF1 Signaling in SIRT6 Knockout Mice”為題在衰老領域頂級專業期刊《Aging Cell》雜誌上線上發表了最新研究成果。此文報道了高脂飲食透過干預胰島素訊號通路改善了SIRT6缺陷小鼠的代謝異常，有效減緩了其多組織器官萎縮等機體過度消耗表徵，明確挽救早衰表型並顯著延長壽命，為臨床針對衰老終末期或疾病終末期患者的營養制定、改善患者生存質量和延長健康壽命提供了重要的科學依據。

人類從出生到死亡，體能彷彿經歷了一個迴圈。從嬰兒時期的虛弱到成年時期的強壯，又再次不可避免地迎來高齡時期體能的衰弱。即使身體無重大疾病，在高齡狀態下各組織器官也會出現結構異常及功能下降，如肌肉量減少（肌少症，Sarcopenia）、脂肪異常分佈、骨密度下降、心腎衰竭等；在多種惡性消耗性疾病的中後期，例如腫瘤、敗血症、艾滋病患者，身體也容易出現多組織器官萎縮，功能紊亂，臨床上被定義為惡病質（Cachexia）。以上症狀均與代謝異常綜合徵相關。目前，臨床上用於治療Sarcopenia和Cachexia的方案主要包括運動、營養和藥物三個方面。運動在大部分個體中很難有效的實現；透過增加氨基酸攝入維持肌肉功能，在臨床實踐中表明效果有限，還易為腎臟帶來過大負擔；針對萎縮相關蛋白（Ghrelin, Myostatin）設計的阻斷劑具有一定的改善作用，但收效甚微。因此可行性強、效果顯著的方法仍有待發掘。

維持肌肉穩定和健康長壽，脂肪攝入必不可少。

該研究表明，老年人尤其是衰老末期一定要注意補充脂肪類食物。高脂飲食能夠透過提高機體脂代謝、降低糖代謝，進而系統性干預機體代謝模式，改善疾病或衰老終末期的惡病質狀態，提高機體的生存質量並延長壽命。大家以往對於高脂飲食的認知，多認為其是眾多疾病的罪魁禍首，包括肥胖、糖尿病、脂肪肝以及腫瘤等，在這些研究中所提及的高脂飲食幾乎全部伴隨著過多的食物攝入和過度的熱量攝入。然而高脂飲食並不等同於高熱量飲食，本文所提倡的高脂飲食是指在適當降低食物攝入、控制熱量正常攝入的情況下，提高三大營養元素中脂肪的比例而降低碳水化合物的比例，探究高脂飲食對於糖代謝異常以及組織、器官萎縮的影響。

作為組蛋白的去乙醯化酶和核糖轉移酶，SIRT6在多個物種中保守表達，參與了多個基因的表達調控以及訊號通路的啟用，進而影響了多個重要的生物過程。SIRT6缺陷小鼠呈現機體代謝異常，出生後4周左右死亡，組織器官嚴重萎縮。研究者發現，高脂飲食能夠延長小鼠壽命最長達8倍多！同時，高脂飲食還能夠緩解糖代謝異常、改善組織器官的萎縮和諸多衰老表型等。

高脂飲食改善多組織器官萎縮、延長小鼠壽命

脂肪的攝入能夠抑制Insulin/IGF-1訊號通路的過度啟用，減弱細胞對於葡萄糖的過度吸收和糖酵解過程，改善由於SIRT6缺陷所致的糖代謝異常以及衰老表型，其中肌肉組織的響應優於肝臟和褐色脂肪。同時，研究者實驗證明了在細胞中具體發揮作用的是脂肪酸而非酮體（酮體為脂肪酸在肝臟中的代謝產物）。

進一步的，研究者分別探究了不同型別脂肪酸對於Insulin/IGF-1訊號通路以及糖酵解的抑制作用，結果發現多種脂肪酸都能夠發揮作用。本研究首次提出SIRT6缺陷小鼠可以作為衰老終末期研究模型，高脂飲食可以有效減緩衰老終末期的代謝異常、多組織器官萎縮等機體過度消耗表徵並挽救由此帶來的壽命損失。研究者從具體的分子層面解釋了脂代謝對於機體的保護作用。本課題中所提出的營養飲食方案主要針對衰老以及慢性消耗性疾病終末期階段個體，為老年個體膳食指南以及臨床應用提供了重要的理論依據。

訊號機制圖

清華大學藥學院王釗教授為本文通訊作者。藥學院已畢業博士生李忠持博士和2016級博士生徐康為該文章共同第一作者。藥學院劉清飛副教授，醫學院倪建全教授、裘瑩副教授也參與了本課題的研究。本研究得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、國際科技合作重點專案的支援，在此一併致謝。

王釗教授課題組成員