隨著越來越多的免疫療法進入肺癌一線治療，免疫化療(chemoimmunotherapy)一線治療耐藥後，二線治療的選項不足。在第21屆世界肺癌大會(WCLC)的教育專場——ES01肺癌免疫化療後的系統療法，三位國際學者解讀了非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)和小細胞肺癌(SCLC)患者的二線治療新進展。ioncology

非鱗非小細胞肺癌

首先，泰國朱拉隆功國王紀念醫院Virote Sriuranpong討論了非鱗NSCLC免疫化療後的系統治療方案。晚期非鱗NSCLC患者一線治療方案包括：抗PD-1/PD-L1單藥治療、抗PD-1/L1+抗CTLA4、化療+抗PD-1/L1、化療+抗PD-1/PD-L1+抗血管生成聯合治療。考慮到耐藥性問題，二線治療選擇變得更加複雜，臨床醫生必須瞭解患者是否對免疫檢查點抑制劑(ICIs)、化療、抗血管生成藥物或所有這些藥物都有耐藥性。

NCCN指南中，一線系統治療失敗後，不考慮之前的免疫治療，患者有四種治療選擇：多西他賽、培美曲塞、吉西他濱或雷莫蘆單抗+多西他賽。Sriuranpong博士說:“對於免疫化療耐藥患者，這些是有限的選擇。”

免疫治療後序貫化療：一些文獻支援晚期NSCLC患者一線免疫治療後序貫化療。例如，韓國的一項研究評估了PD-1/PD-L1抑制劑是否影響NSCLC患者免疫治療後給予挽救性化療的抗腫瘤效果。研究發現，與免疫治療前的最後一次化療相比，免疫治療後接受化療作為挽救性治療時，緩解率似乎更好，抗PD-1/PD-L1抑制劑可以使腫瘤更容易接受後續化療。然而，兩種方法的無進展生存期(PFS)似乎是相似的。1

聯合治療並不意味著療效更好：KEYNOTE 598研究沒有達到其主要終點：既往未經治療的IV期NSCLC患者使用帕博利珠單抗+伊匹木單抗，相比單用帕博利珠單抗無療效的改善，卻增加了毒性。

免疫檢查點抑制劑的耐藥機制有多種，已確定的機制包括：抗原提呈和識別不足，T細胞活化不足，腫瘤微環境缺乏T細胞，免疫抑制標誌物上調，IFN-y訊號靈敏度下降等。儘管聯合使用免疫治療藥物可能增加療效(如抗CTLA4+抗PD-1)，但研究人員必須考慮增加的藥物毒性，而且免疫藥物聯合其他型別藥物似乎更安全，使用空間更廣闊，比如聯合Lag-3、Tim-3或TIGIT。

PD-1聯合TIGIT 抗體：一線CITYSCAPE試驗隨機分配患者使用TIGIT 抗體Tiragolumab+PD-L1阿替利珠單抗或單獨使用阿替利珠單抗。3在這種情況下，患者的PD-L1腫瘤比例評分(TPS)必須大於1%。聯合治療提高了緩解率，延長了PFS。在復發患者中(大多數患者曾使用PD-1納武利尤單抗或帕博利珠單抗)，另一項研究觀察抗TIGIT藥物Vibostolimab+帕博利珠單抗，相比Vibostolimab單藥治療更有效，然而研究結果還沒有達到令人鼓舞的水平。

VEGF通路：Vargado研究觀察了血管激酶抑制劑尼達尼布和多西他賽在ICIs經治肺腺癌患者中的安全性和有效性。5令人鼓舞的結果顯示部分緩解率(PR)為58%，疾病控制率(DCR)為83%。

Sriuranpong博士說：“在非鱗非小細胞肺癌中，一線免疫檢查點抑制劑耐藥後，二線治療的可用資料仍然有限，臨床需求未得到滿足。”

鱗狀細胞癌

阿根廷亞歷山大弗萊明研究所Claudio Martin介紹了SCC患者免疫化療失敗後的系統治療。目前晚期SCC標準一線治療方案包括：化療，PD-L1高表達患者單獨免疫治療，免疫+化療；這些方案治療後失敗後怎麼辦？

ESMO或NCCN指南中，除了批准用於複發性NSCLC鱗癌患者的免疫治療藥物外，其他的選擇是“過時的”藥物，如多西他賽、吉西他濱或雷莫蘆單抗+多西他賽。在某些情況下，患者甚至可能得不到治療。KEYNOTE-407比較化療+帕博利珠單抗一線治療SCC以及IMPower-131比較化療+nab-紫杉醇±阿替利珠單抗的資料顯示，只有大約30%患者在復發後接受後續治療，其中大多數患者接受化療。

二線多西他賽或EGFR-TKI：較早的試驗比較了二線多西他賽和支援治療，結果顯示多西他賽帶來有統計學意義的獲益，中位總生存期(OS)為7.7個月。同樣一項試驗顯示，在未選擇患者中，厄洛替尼相比支援治療增加一些OS獲益(圖1)。8,9另一項試驗比較了厄洛替尼和多西他賽，二線多西他賽治療有獲益趨勢，但二者治療鱗狀細胞癌患者的活性相似。

圖1. SCC二線單藥治療 vs 支援治療

生物標誌物指導TKIs代替化療：一項研究採用VeriStrat預後評分，研究發現相比預後良好組患者，預後不良組的患者接受厄洛替尼和阿法替尼的治療效果更差，提示這些患者可能不應該接受TKI治療。

VEGF單抗可能對免疫治療耐藥SCC患者有效：III期REVEL研究比較了二線多西他賽±雷莫蘆單抗的療效(鱗狀細胞癌患者約佔25%)，PFS和OS有一定的獲益，亞組分析顯示腺癌患者比鱗癌患者的獲益更大。

圖2. Claudio Martin總結二線SCC系統治療

Martin博士說，靶向IL1-beta和FGFR1的試驗正在進行，SCC治療看到了新的曙光。

目前沒有針對免疫化療一線治療疾病進展後患者的隨機試驗結果，多西他賽、多西他賽+雷莫蘆單抗或阿法替尼可作為選擇；正在進行中的TKI或免疫治療新藥物的試驗結果值得期待。但目前，免疫化療治療後的SCC二線治療存在尚未滿足的需求。

小細胞肺癌

美國賓夕法尼亞大學Charu Aggarwal介紹了SCLC免疫化療後的系統治療最新進展。免疫療法+化療已經被獲批用於廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)一線治療。二線治療選擇化療方案時，考慮疾病對化療的敏感性也很重要，臨床醫生必須考慮哪些患者從化療中獲益最大，何時使用以及使用哪種藥物。

圖3. NCCN指南推薦的SCLC二線系統治療

一線治療開始後＜6個月復發的SCLC患者：二線治療有一整套藥物方案可以考慮，其中拓撲替康在海鞘素衍生物Lurbinectedin之前獲FDA批准。一項II期研究在105例SCLC患者中評估了Lurbinectedin(3.2 mg/m2每3周)的療效，客觀緩解率(ORR)為35.2%，中位OS為9.3個月，在鉑敏感(45%)和鉑耐藥(22%)患者中均出現疾病緩解 (圖4)。13“儘管拓撲替康治療有效，考慮到毒性和骨髓抑制問題，拓撲替康不是我更喜歡使用的方案”，Aggarwal博士說，在二線治療中，Lurbinectedin的緩解率和中位OS比拓撲替康更優。

圖4. 鉑敏感和鉑耐藥患者的ORR

III期ATLANTIS試驗對比了二線Lurbinectedin+阿黴素和醫生選擇Topotecan或環磷醯胺/阿黴素/長春新鹼，沒有達到主要終點OS。14Aggarwal博士指出，ATLANTIS使用劑量低於FDA獲批依據的II期試驗的劑量。Lurbinectedin與化療、靶向或免疫治療的聯合方案目前也在積極研究中。

化療敏感SCLC患者：化療敏感患者定義為一線雙藥治療6個月以上後復發，通常的二線治療方法是用一線鉑類方案重新挑戰。然而，這種方法是基於20多年前的研究結果。在最近的一項研究中，174例敏感復發的SCLC患者再次接受卡鉑+依託泊苷或拓撲替康治療，卡鉑+依託泊苷組的PFS幾乎是拓撲替康組的兩倍。基於這些結果，卡鉑+依託泊苷是這些患者的二線合理選擇。15

最後，免疫檢查點抑制劑用於SCLC二線及以上治療的研究包括：納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合研究，納武利尤單抗單藥治療研究，帕博利珠單抗單藥治療的彙總分析。納武利尤單抗和帕博利珠單抗均被批准用於ES-SCLC三線及以上治療；然而，這些研究是在未接免疫治療的患者中進行的。

圖5. SCLC一線和≥二線免疫檢查點抑制劑研究

Aggarwal博士說：“免疫檢查點抑制劑單藥治療不推薦用於免疫化療後進展的SCLC患者，儘管存在一些可能的生物標誌物，但沒有一個標誌物在SCLC患者中顯示出一致的預測效力，目前沒有一個標誌物被常規應用於臨床實踐。”

圖6. SCLC一線化療/免疫治療後，免疫治療能否發揮作用？