奧希替尼是第三代EGFR靶向藥，療效卓著，但奧希替尼也會耐藥，耐藥後的基因改變複雜，沒有一個通用的解決方案，因此耐藥後的治療是難題。WCLC 2020大會公佈了多個剋制奧希替尼耐藥的研究，包括ADC藥物和聯藥方案，都有較好的獲益。

U3-1402，各種耐藥突變均有獲益

我們知道奧希替尼耐藥後基因改變非常複雜，但EGFR靶向藥耐藥後，多數非小細胞肺癌腫瘤表面HER3蛋白的表達增多，這個HER3是有潛力的治療靶點。U3-1402（HER3-DXd）是一種新型的靶向HER3蛋白的抗體耦聯（ADC）藥物，這種藥物可以透過抗體將化療藥物精準投放到HER3表達的腫瘤細胞內部，由內部破壞腫瘤細胞的DNA，從而引起腫瘤細胞死亡。

圖一 U31402研究中不同耐藥基因改變的比例

2020年ESMO大會上公佈了U3-1402的I期研究初步結果，推薦擴增階段使用劑量為5.6 mg/kg。WCLC 2020大會上公佈了I期研究劑量擴增階段的研究結果。

2020年4月30日資料截止時，57例患者接受U3-1402（5.6 mg/kg）治療，其中56例患者可進行評估。入組患者中位抗腫瘤治療方案數為4，51例（90%）患者既往接受了含鉑化療，中位EGFR TKI方案數為2，49例（86%）患者既往接受了奧希替尼治療，27例（47%）患者有中樞神經系統（CNS）轉移病史。中位治療持續時間為3.5個月，中位隨訪時間為5.4個月。56例可評估療效患者的客觀緩解率（ORR）為25%，1例患者完全緩解，45%的患者疾病穩定，疾病控制率(DCR)為70%，中位緩解持續時間（DOR）為7個月。在28例仍在接受治療的患者中，有6例患者僅存1個可評估腫瘤。

最常見的≥3級治療緊急不良事件是血小板計數下降(25%)和中性粒細胞計數下降(16%)。

在不同EGFR TKI耐藥基因的患者中均觀察到療效，包括EGFR C797S突變、MET擴增、HER2突變、BRAF融合、PIK3CA突變。

圖二 腫瘤變化瀑布圖和對應的耐藥基因

雖然U3-1402對不同耐藥基因變異都有療效，但總體的客觀緩解率不算高，WCLC 2020大會也公佈了一項U3-1402 I期臨床研究的探索性分析，旨在發掘潛在可預測療效的生物標記物。

首先大部分入組患者都有HER3表達，第二無論是活檢檢測HER3表達時正在服用EGFR-TKI還是停用EGFR-TKI一段時間後再活檢，HER3表達沒有明顯差異，似乎EGFR-TKI耐藥後HER3這個通路就持續啟用，不受停藥時間影響，。

圖三 入組患者中位HER3表達分數（3A）以及EGFR-TKI停藥至活檢時間與HER3表達的關係(3B)。

第三，HER3表達高低似乎與緩解率相關，客觀緩解的患者HER3表達中位評分較高，而疾病穩定和疾病進展的患者HER3表達中位評分相繼降低。

圖四 HER3表達評分與療效的關係

第四，治療後第3和第6周，至少有一次ctDNA 中EGFR突變清零的患者療效更好，客觀緩解率達到42%。雖然所有接受ctDNA檢測患者的ctDNA 中EGFR突變都有減少，但清零的患者中沒有出現疾病進展。

圖五 ctDNA中EGFR突變清零與未清零患者的療效對比，左邊為清零右邊為未清零

總結，U3-1402對各種耐藥基因都有療效，包括那些非HER3相關的基因，U3-1402的療效似乎是與HER3表達相關，表達越高療效越好。治療後ctDNA中EGFR突變清零可以預示良好的療效。

目前U3-1402治療EGFR-TKI和含鉑化療耐藥患者的II期臨床研究正在招募患者，研究名稱為HERTHENA-Lung01，註冊登記號NCT04619004。

奧希替尼耐藥後MET擴增，聯合賽沃替尼有獲益

TATTON研究納入先前EGFR靶向治療耐藥，繼發MET擴增的患者，符合以下條件之一則定義為MET擴增：1、FISH檢測結果為MET基因複製數（GCN）≥5或MET / CEP7比值≥2；2、NGS檢測證實MET擴增；3、免疫組化結果為≥50％的腫瘤細胞中c-Met 3+。

B組為每天口服一次奧希替尼80毫克、賽沃替尼600毫克；經過方案修改後，≤55kg的患者賽沃替尼劑量降低為300 mg 。B組又細分為3個佇列，分別為1）69例既往接受過三代EGFR-TKI治療出現疾病進展；2）51例既往未接受過三代EGFR-TKI治療且T790M陽性；3）18例既往未接受過三代EGFR-TKI治療且T790M陰性。

D組為每天口服一次奧希替尼80毫克、賽沃替尼300毫克，42例既往未接受過三代EGFR-TKI且T790M陰性的患者。

B組1）、2）、3）佇列的ORR分別為33%、65%和67%，中位無進展生存期（PFS）分別為5.5個月、9.1個月和11.1個月；D組ORR為62%，中位PFS為9.0個月。

對於3代靶向藥耐藥，MET擴增的患者，後續常規治療就是含鉑雙藥化療，而奧希替尼+賽沃替尼的ORR為33%，中位PFS達5個月，這個與化療相比在伯仲之間，如果更換另外一種患者未接受過的3代靶向藥，例如阿美替尼，能不能提高療效呢？

對於一、二代靶向藥耐藥，且T790M陰性患者，後續常規治療也是含鉑雙藥化療，奧希替尼+賽沃替尼的ORR在60%以上，中位PFS達9個月，這就比化療好很多，有望成為患者新的治療選擇。

而對於一、二代靶向藥耐藥，且T790M陽性患者，奧希替尼+賽沃替尼的療效與單藥奧希替尼的歷史資料相比似乎未有大的提高，當然這可能是因為既往奧希替尼單藥的研究並未專門納入MET擴增的患者，因此需要對照研究才能確定這類患者能否從聯合治療獲益。

安全性方面在B組和D組分別有62％和50％的患者發生了≥3級不良事件（AEs）；分別有49％和38％的患者發生了嚴重的AE。對於B組和D組，AEs分別導致49例（36％）和15例（36％）患者停用賽沃替尼，以及24例（17％）和8例（19％）患者停用奧希替尼。在B組中，有7例患者死於AE，2例可能與治療有關。在D部分，2例患者因AE死亡，都被認定為與治療無關。賽沃替尼的安全性需要注意，即使劑量降到300mg仍然有較多患者停藥。

據悉賽沃替尼於2020年7月被國家藥品監督管理局納入優先審評審批程式，目前已完成技術審評，預計2021年4季度獲批用於MET 外顯子14跳躍突變的區域性晚期或轉移性的非小細胞肺癌治療。

奧希替尼 + LOXO-292剋制繼發RET融合

Selpercatinib（LOXO-292）是一種高選擇性和有效的RET抑制劑，對RET融合陽性非小細胞肺癌具有顯著和持久的療效。RET融合也被認為是EGFR-TKI耐藥機制之一。

WCLC 2020大會上公佈了一項研究評估奧希替尼聯合LOXO-292治療奧希替尼耐藥繼發RET融合患者的安全性和初步療效。納入的12例患者均接受過奧希替尼治療，58%（7例）患者接受過一代/二代EGFR-TKI治療。奧希替尼劑量多數患者為80mg，每天一次，Selpercatinib劑量多數患者為80mg，每天兩次。有1例患者因2級肺炎停藥，1例患者不耐受口服藥物停藥。

在12例患者中，10例患者可評估，ORR為50%（5例），12例患者聯合治療的中位DOR為7.4個月（0.6-16.7個月）。在1例聯合治療達10個月的患者的ctDNA檢測結果顯示EGFR 19del（頻率22％）和RET融合（頻率0.4％），以及新出現的耐藥突變：EGFR（C797S，頻率0.1％）和RET基因的二次耐藥突變（G810S，頻率0.8％），提示RET基因異常作為耐藥機制的永續性。

對於奧希替尼耐藥後繼發RET融合的EGFR突變患者，使用LOXO-292聯合奧希替尼治療存在持久的緩解獲益。

參考資料：

1.OA03.04 - Efficacy and Safety of the Novel HER3 Directed Antibody Drug Conjugate Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd; U3-1402) in EGFR-mutated NSCLC. WCLC 2020

2.P01.04 - Dynamics of Molecular Markers in EGFR-Mutated NSCLC Patients Treated with Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd; U3-1402). WCLC 2020

3.FP14.03 - Osimertinib + Savolitinib in pts with EGFRm MET-Amplified/Overexpressed NSCLC: Phase Ib TATTON Parts B and D Final Analysis. WCLC 2020.

4.FP14.07 - Combination Osimertinib plus Selpercatinib for EGFR-mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with Acquired RET fusions. WCLC 2020