背景：RIF在臨床上的定義是在至少三個週期的體外受精/胚胎移植(IVF/ET)後，質量良好的胚胎未能植入子宮。在人類懷孕期間，一個基因不同的胎兒被允許在子宮記憶體活，儘管母親能識別胎兒的異體抗原。與正常孕婦相比，早期胚胎丟失與體外受精中全身的Treg細胞水平較低有關。此外，一些證據表明幼稚T細胞分化為Th17對正常妊娠是有害的，並可能導致植入失敗。西羅莫司作為最常見的雷帕黴素(哺乳動物靶點)抑制劑能夠有效地預防同種異體移植排斥反應。在這裡，我們旨在評估西羅莫司對Th17/Treg軸以及隨後對妊娠結局的影響。
方法和材料：121例至少有3次種植失敗史的患者入選本臨床試驗。在IVF/ET指標週期前的第5天到第10天抽血，使用流式細胞術評估Th17細胞的基線值和調節性T細胞比率。Th17/Treg細胞比值為≥0.74認為Th17/Treg細胞比值升高。在76名Th17/Treg比率升高的患者中，43人接受了西羅莫司治療，33人未接受治療。
結果：我們的結果表明，西羅莫司治療組Treg細胞數量和功能增加，Th17細胞數量和功能降低。此外，Th17/Treg細胞比率在西羅莫司干預後顯著降低，由1.18±0.46%降至0.9±0.45% (P=0.024)。而未治療對照組在ET前後的Th17、Treg細胞頻率及Th17/Treg細胞比率均無顯著性差異。最後我們的資料顯示，西羅莫司治療組的臨床妊娠率(55.81%)明顯高於對照組(24.24%)(P <0.0005)。我們還發現，與對照組(21.21%)相比，接受西羅莫司治療的RIF婦女的活產率(48.83%)顯著增加(P <0.0001)。
結論：當前研究的結果顯示，西羅莫司表現出很強的免疫抑制效應透過阻斷細胞內免疫反應的下游協同刺激訊號，還能改善生殖結果RIF Th17 / Treg比率不平衡調節女性Th17 / Treg軸，因此代表了一個潛在治療患者胚胎植入失敗的新方法。
01、介紹近幾十年來，需要進行體外受精(IVF)的不孕夫婦數量急劇增加。儘管輔助生殖技術(ART)取得了重大進展，但在體外受精週期中，妊娠率未見明顯增加。複發性植入失敗(RIF)患者的胚胎植入失敗是實現體外受精流程成功的主要和關鍵障礙。RIF在臨床上的定義是在IVF/ET至少三個週期後，未能將高質量胚胎植入子宮。著床是一個複雜的生理過程，包括胚泡侵入子宮內膜，是胚胎持續發育，保護生長中的胚胎，建立妊娠的關鍵和必要條件。
成功的著床和妊娠取決於各種因素的活性，包括粘附分子，細胞因子和免疫細胞。細胞因子和粘附分子被認為是胚胎附著到母體子宮內膜的關鍵因素。此外，多種免疫細胞浸潤著床部位導致對胎兒發育和妊娠的不同影響。大量研究支援正常妊娠是一種不同的狀態，需要母體免疫系統特別是胎兒著床部位的動態改變。對半異體胎兒的耐受性有幾種免疫機制被提出。研究表明，當這些機制發生失調時，小鼠和人類就會發生著床失敗和流產。
西羅莫司是一種大環內酯類抗生素和免疫調節劑，於20世紀60年代首次被發現，並最終於1999年被食品和藥物管理局(FDA)批准用於預防實體器官移植排斥反應。西羅莫司作為最常見的mTOR抑制劑能夠有效預防同種異體移植排斥反應，並具有顯著的抗腫瘤活性。
這些作用主要是透過抑制mTOR激酶通路介導的。西羅莫司最初被發現是一種由吸溼鏈黴菌產生的抗真菌劑。不久之後，這種化合物被發現對哺乳動物細胞具有抗增殖和免疫抑制作用。西羅莫司透過阻止白細胞介素2刺激的T細胞的增殖而發揮免疫抑制功能，而這是同種異體移植存活非常需要的生物學功能。
妊娠是一種免疫抑制狀態，在RIF婦女中已觀察到免疫應答失調。因此，用免疫抑制藥物調節免疫系統可以提出一種克服植入失敗的方法。這一點很重要，在人、動物模型和體外實驗中，西羅莫司促進了CD4+ CD25+ FoxP3+ treg的生成，同時強烈抑制了外周組織Th17細胞的分化。因此，在人和動物模型中，西羅莫司可以防止急性移植排斥反應。動物模型研究表明，在易流產小鼠中，去除FoxP3+ treg後過繼移植treg可改善妊娠結局。Royster等人最近指出，在胚胎植入失敗的小鼠模型中，西羅莫司可以誘導Treg細胞的擴增，並在敲除Treg細胞後使妊娠結果恢復到正常狀態。在這種情況下，西羅莫司的應用可能是一種很有前途的方法，可以在植入失敗並接受試管受精的婦女中獲得更好的妊娠結局。基於之前的研究結果，我們假設西羅莫司可以有效提高IVF失敗婦女的懷孕率。
在目前的研究中，我們進行了一項II期隨機臨床試驗，以確定西羅莫司是否可以作為一種真正的治療方法來提高免疫病因性RIF婦女的體外受精成功率。
上篇完。
翻譯文獻：
Ahmadi M , Abdolmohammadi-Vahid S , Ghaebi M , et al. Sirolimus as a new drug to treat RIF patients with elevated Th17/Treg ratio: A double-blind, phase II randomized clinical trial[J]. International Immunopharmacology, 2019, 74(2019).
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