（本文代表專家觀點，並經專家審校）
胰腺癌作為死亡率最高的惡性腫瘤之一，是名副其實的“癌中之王”。單純外科手術技術的進步並未帶來患者預後的明顯改善，綜合治療的作用日益受到重視。其中化療仍然是晚期胰腺癌患者的基礎治療。在二線治療方面，脂質體伊立替康+5-氟尿嘧啶（FU）/亞葉酸（LV）二線治療方案的有效性與安全性在NAPOLI-1研究中得到證實，基於研究中亞洲人群資料，新版中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南也將此方案列為胰腺癌二線治療Ⅰ級推薦。近年來，晚期胰腺癌二線治療的真實世界研究也在全球範圍內相繼開展，為臨床提供了一系列真實世界資料。
每年2月4日為世界癌症日。世界癌症日由國際抗癌聯盟（UICC）於2000年發起，旨在倡導新的方法促進各組織間的合作，加快癌症研究、預防及治療等領域的進展，為人類造福。2021年，世界癌症日的活動主題依然為“關愛患者，共同抗癌(I am and I will)”。本報“胰道中國”欄目特邀北京協和醫院腫瘤內科白春梅教授圍繞晚期胰腺癌二線治療的真實世界研究進行具體解讀，與讀者共享。
白春梅 教授
主任醫師、博士研究生導師
北京協和醫院腫瘤內科主任
現為CSCO理事
CSCO神經內分泌腫瘤專業委員會主任委員
CSCO頭頸腫瘤專業委員會委員
中國醫促會神經內分泌腫瘤分會副主任委員
中國研究型醫院學會胰腺疾病專業委員會常務委員
主要研究方向為腫瘤診斷和治療，特別是分子標誌物在腫瘤診斷、治療和預後中的應用
主持和參加抗腫瘤新藥臨床藥物試驗
科學排兵佈陣，最佳系統性化療方案及治療順序的探討近日，Kieler等[1]開展的一項真實世界研究，透過回顧性分析不同一線和二線系統性化療方案組合對於晚期胰腺癌患者臨床結果的影響，探索生存獲益最佳的系統性化療方案。該研究共納入301例晚期胰腺癌患者，並分為佇列A與佇列B。佇列A（n=132）為2011~2013年正在接受一線化療，且疾病狀態能夠進行二線或三線化療的患者；佇列B（n=169）為2014~2017年接受上述治療的患者。
研究分析顯示，2014~2017年間在二線治療中，脂質體伊立替康+5-FU/LV聯合方案使用率最高。研究得出以下結果：第一，隨著臨床治療方案的進步，系統性化療使患者生存期得到顯著提升；第二，隨著新的二線方案的應用，患者的生存期延長；第三，一線使用AG（白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱）方案、二線使用脂質體伊立替康+5-FU/LV聯合方案，相比二線使用FOLFOX（5-FU/LV+奧沙利鉑）方案，患者中位總生存（OS）更長，達到14.27個月；一線使用AG方案、二線使用脂質體伊立替康+5-FU/LV聯合方案，相比一線使用FOLFIRINOX（5-FU/LV+伊立替康+奧沙利鉑）方案、二線使用AG方案，部分患者中位OS可能更長，達到35個月以上（圖1）。
圖1 接受不同系統性化療方案的患者生存曲線
脂質體伊立替康聯合方案用於亞洲患者，中位OS達9.4個月
一項來自韓國的多中心回顧性觀察性真實世界研究[2]（n=86）顯示，脂質體伊立替康+5-FU/LV聯合方案應用於晚期胰腺癌二線治療，中位OS達9.4個月，中位無進展生存（PFS）達3.5個月（圖2），半年生存率為65.1%，腫瘤進展率僅為37.5%，客觀緩解率（ORR）為10.5%，疾病控制率（DCR）為55%，31.4%的患者CA19-9水平比基線降低大於50％；在安全性方面，出現的常見不良反應及3/4級不良反應大部分可管理，中性粒細胞減少症性發熱等嚴重不良反應發生率低，無治療相關的死亡病例。
圖2 患者生存曲線
該研究在真實世界臨床環境中進一步證實，脂質體伊立替康+5-FU/LV聯合方案應用於晚期胰腺癌患者的二線治療療效明確，且安全性可管理。
對比其他二線化療方案，脂質體伊立替康聯合方案療效及安全性優勢可觀
目前在臨床上，晚期胰腺癌二線治療除脂質體伊立替康聯合方案外，經驗性應用的二線化療方案包括FOLFOX方案、FOLFIRI（5-FU/LV+伊立替康）方案、FOLFIRINOX方案、改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）方案、AG方案、S-1或卡培他濱方案等。近年來，一系列真實世界研究圍繞不同二線化療方案的療效及安全性進行探索，以下將一一進行解讀。
vs. FOLFOX方案
一項回顧性單中心真實世界研究，共納入101例進行二線化療的晚期胰腺癌患者，評估並對比了不同化療方案的有效性[3]。結果顯示，脂質體伊立替康聯合方案與FOLFOX方案相比，患者中位OS延長1.25個月，中位PFS延長1個月（圖3）。此外，針對CA19-9水平高於中位值的患者，脂質體伊立替康聯合方案療效更具優勢，對比FOLFOX方案，中位PFS延長1.35個月，中位OS延長3.15個月。
圖3 兩種治療方案的患者生存曲線
vs. FOLFIRI方案
一項單中心回顧性佇列研究，共納入75例進行脂質體伊立替康聯合方案或FOLFIRI方案二線治療的晚期胰腺癌患者[4]。結果顯示，脂質體伊立替康聯合方案與FOLFIRI方案相比，療效更好，中位PFS延長1個月（圖4）；同時，接受FOLFIRI方案的患者在治療期間使用阿托品防治急性腹瀉的比例更高，表明脂質體伊立替康聯合方案的安全性更佳。
圖4 兩種治療方案的患者無進展生存曲線
vs. FOLFIRINOX方案
2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會中公佈的一項來自韓國的回顧性多中心觀察性研究[5]，共納入接受脂質體伊立替康聯合方案或FOLFIRINOX方案作為二線治療的378例晚期胰腺癌患者。結果顯示，脂質體伊立替康聯合方案和FOLFIRINOX方案的中位PFS和中位OS生存曲線總體上無明顯差異，且總緩解率相近，兩種方案療效相當。而亞組分析結果顯示，對於年齡＞70歲的患者，脂質體伊立替康聯合方案的中位PFS、中位OS以及安全性，均顯著優於FOLFIRINOX方案（圖5）。此外，在FOLFIRINOX方案患者中觀察到3級中性粒細胞減少症和3級周圍神經病變的頻率更高，提示脂質體伊立替康聯合方案的安全性更佳。
圖5 兩種治療方案的亞組分析結果
vs. mFOLFIRINOX方案
一項研究納入71例mFOLFIRINOX方案一線化療後繼續進行二線化療的晚期胰腺癌患者，並評估mFOLFIRINOX方案二線化療的療效[6]。結果顯示，從二線化療開始的中位PFS為2.5個月，中位OS為6.2個月。而既往研究顯示，脂質體伊立替康聯合方案二線應用於晚期胰腺癌患者，中位OS達9.4個月，中位PFS達3.5個月[2]。因此，二線應用脂質體伊立替康聯合方案，與mFOLFIRINOX方案橫向比較，療效更佳。
此外，二線使用mFOLFIRINOX方案的安全性資料顯示，3/4級不良反應發生率為61%，急性不良事件發生率為33.3%，不良事件停藥率為16.9%[7]。對比NAPOLI-1研究結果，脂質體伊立替康聯合方案治療後患者出現的所有級別治療後不良事件多為1/2級，多數可耐受；3/4級不良反應、急性不良事件及不良事件停藥率分別為3%、10%和11%，提示脂質體伊立替康聯合方案安全性更佳。
vs. S-1或卡培他濱或AG方案
一項回顧性研究納入應用卡培他濱（n=40）或S-1（n=41）二線治療的晚期胰腺癌患者，結果顯示，S-1組與卡培他濱組中位PFS分別為2.7個月和2.0個月[8]。另一項回顧性研究顯示，晚期胰腺癌患者二線應用AG方案治療的中位OS和中位PFS分別為7.3個月和2.5個月[9]。而既往研究顯示，脂質體伊立替康聯合方案二線應用於晚期胰腺癌患者，中位OS長達9.4個月，中位PFS為3.5個月[2]。因此，二線應用脂質體伊立替康聯合方案，與S-1或卡培他濱或AG方案橫向比較，療效更佳。
綜上所述，真實世界研究顯示，脂質體伊立替康二線聯合方案的生存獲益優於其他聯合方案[3-9]（表）。
表 不同聯合方案二線治療晚期胰腺癌的真實世界生存獲益
靶向治療和免疫治療，帶來新的希望分子靶向治療藥物的發展，為胰腺癌的治療帶來了新的希望。近期靶向藥物治療取得了較大進展，尋找新的作用靶點，明確作用機制對靶向治療的研究具有較大意義。胰腺癌的靶向治療主要集中在PRIME訊號通路，DNA的損傷修復、突變、代謝等。
如PARP抑制劑：今年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）報告的Ⅲ期POLO臨床研究分析了胚系BRCA基因突變（gBRCAm）的轉移性胰腺癌（mPaC）患者在奧拉帕利維持治療中的不良反應事件（AEs）。該研究提示對於存在gBRCA突變的mPC患者，一線使用鉑類治療無進展後，使用奧拉帕利維持治療耐受性較好[10]。
對於胰腺癌的免疫治療，也有研究探索，如應用單純針對PD-L1通路的藥物，但是並沒有獲得滿意的治療效果。MSI-H患者可以選擇抗PD-1抗體治療。探索化療聯合免疫治療，考慮胰腺癌患者整體狀態惡化非常急驟，未來的研究在密切關注區域性腫瘤免疫微環境的同時，還需要關注患者的整體狀態。
小結化療在晚期胰腺癌患者的綜合治療中具有重要意義，脂質體伊立替康+5-FU/LV聯合方案是目前國際上唯一獲批的應用於晚期胰腺癌的二線治療方案。近年來，真實世界研究的結果進一步表明，脂質體伊立替康+5-FU/LV聯合方案二線治療晚期胰腺癌，療效明確、安全性可管理，尤其在亞洲患者人群中展現出了較好的生存獲益[1,2]，同時相較於其他化療方案，生存獲益及安全性具有一定優勢[3-9]。展望未來，期待更多的真實世界研究為臨床診療帶來更多的實際證據，為最佳化晚期胰腺癌患者的系統性化療方案提供更加有力的指導。
參考文獻
[1] Kieler，et al. Impact of New Chemotherapy Regimens on the Treatment Landscape and Survival of Locally Advanced and Metastatic Pancreatic Cancer Patients. J Clin Med. 2020;9(3):648.
[2] Yoo，et al. Real-world efficacy and safety of liposomal irinotecan plus fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a study by the Korean Cancer Study Group. Ther Adv Med Oncol. 2019 Aug 23;11:1758835919871126.
[3] Kieler，et al. A real-world analysis of second-line treatment options in pancreatic cancer: liposomal-irinotecan plus 5-fluorouracil and folinic acid. Ther Adv Med Oncol. 2019 Jul 17;11:1758835919853196.
[4] Tossey, et al. Comparison of conventional versus liposomal irinotecan in combination with fluorouracil for advanced pancreatic cancer: a single-institution experience. Med Oncol. 2019 Sep 7;36(10):87.
[5] Chon, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4624).
[6] Caparello, et al. Second-line therapy for advanced pancreatic cancer: evaluation of prognostic factors and review of current literature. Future Oncol. 2016;12(7):901‐908.
[7] Ghorani. Safety and Efficacy of Modified FOLFIRINOX for Advanced Pancreatic Adenocarcinoma: A UK Single-Centre Experience. Oncology. 2015;89(5):281-287.
[8] Park, et al. Oral chemotherapy for second-line treatment in patients with gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer. World J Gastrointest Oncol. 2019 Nov 15;11(11):1021-1030.
[9] Rogers, et al. Modified gemcitabine plus nab-paclitaxel regimen in advanced pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Med. 2020 Aug;9(15):5406-5415.
[10]. 1829/1-Olaparib antiproliferative effect in pancreatic cancer and correlation with the response to other anticancer agents. AACR 2020, abstract 1829.
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關於施維雅SERVIER
施維雅是一家由非盈利性基金管理的國際製藥公司，總部位於法國（敘雷訥），在150個擁有國際業務。作為一家完全獨立的企業，集團平均每年將其營業收入的25%投入到藥品研發工作中（不含仿製藥），並將所有利潤用於企業發展。
施維雅集團將抗擊腫瘤作為集團發展核心目標之一，每年有約40%的集團研發投入用於腫瘤學領域。
施維雅中國在腫瘤領域關注的第一個癌種即為胰腺癌領域，目前正在加速為中國臨床引入胰腺癌治療藥物脂質體伊立替康。脂質體伊立替康已經在中國臺灣地區、美國、歐洲、韓國、日本等多個國家和地區上市，並被《2020 CSCO胰腺癌診療指南》列為二線治療的1級專家推薦（1A類證據）。
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