心腦血管疾病現已成為全球疾病死亡的最主要的原因之一，動脈粥樣硬化則是心腦血管疾病中很重要的一種病變。心臟病、中風等似乎是一類突發性疾病，然而究其原因，這類疾病都與動脈粥樣硬化存在著極大的關聯性。

動脈粥樣硬化是一種血管內皮上的斑塊結構，是由脂質和免疫細胞在血管壁中累積而成。如果由於某些外在或內在的因素導致這些板塊不穩定，它們就會破裂開來，阻塞血液輸送，從而剝奪心臟和大腦等組織的供氧，最終引發心臟病或中風等心腦血管疾病。

飲食習慣對動脈粥樣硬化形成有著重要影響。近日，美國華盛頓大學醫學院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Metabolism 雜誌發表題為：High-protein diets increase cardiovascular risk by activating macrophage mTOR to suppress mitophagy 的研究論文。

此項研究表明高蛋白飲食會增加血液和動脈粥樣硬化斑塊中的氨基酸，而斑塊中的巨噬細胞會啟用mTOR訊號，抑制線粒體吞噬並增加細胞凋亡，從而加劇小鼠模型中動脈粥樣硬化斑塊的形成。

動脈粥樣硬化性心血管疾病(CVD)的一個主要可改變的危險因素是高膽固醇血癥，它可促使脂質和巨噬細胞在動脈斑塊中積聚。傳統的“西方式飲食”，即高飽和脂肪和高膽固醇的飲食，可以誘導動脈粥樣硬化形成。因此，近年來高蛋白飲食也越來越受歡迎，在減肥健身甚至養生領域飽受推崇，然而，已有多項研究表明蛋白質攝入量可能與CVD風險正相關！

高蛋白質飲食啟用mTORC1訊號通路，抑制線粒體自噬

研究人員通過易患動脈粥樣硬化的轉基因高膽固醇血癥小鼠，揭示了高蛋白質飲食能提高血液中氨基酸水平，並激活哺乳動物巨噬細胞靶點——雷帕黴素複合物1(mTORC1)，從而抑制線粒體自噬（受損線粒體的自噬分解和清除），這也是清除高膽固醇血癥引起的功能失調的線粒體所必需的過程。mTORC1介導的線粒體自噬抑制作用加劇了線粒體功能障礙和巨噬細胞凋亡，從而加速動脈粥樣硬化的形成。

亮氨酸可能是罪魁禍首

研究者證實，標準的西方式飲食（42%的卡路里來自脂肪，15%來自蛋白質）相比於高蛋白西方式飲食（42%的卡路里來自脂肪，46%來自蛋白質），後者儘管在體重增加和葡萄糖耐受方面有益處，然而卻增加了巨噬細胞凋亡和動脈粥樣硬化破裂，最終導致心血管疾病發作。

此外，研究人員還探討了哪些特定的氨基酸可能是罪魁禍首，通過動力學、質譜和巨噬細胞研究確定了高蛋白飲食下迴圈系統中增加的一類氨基酸——亮氨酸。更有趣的是，亮氨酸可以誘導巨噬細胞mTORC1通路在體外和體內的活化。

亮氨酸以Raptor依賴性方式間接誘導巨噬細胞凋亡

為了研究高蛋白飲食如何通過巨噬細胞mTORC1訊號通路誘發動脈粥樣硬化，研究團隊構建了巨噬細胞特異性mTOR調節相關蛋白(Raptor)的基因敲除小鼠。Raptor與mTOR結合，介導mTORC1功能，但它不足以阻斷mTORC1的活性。亮氨酸誘導的mTORC1啟用和線粒體自噬抑制在Raptor敲除的巨噬細胞中被阻斷，表明亮氨酸以Raptor依賴性方式間接誘導巨噬細胞凋亡。

自噬蛋白ATG5敲除，Raptor敲除小鼠體內的動脈粥樣硬化增加

Raptor敲除小鼠的體內資料進一步證實：高蛋白飲食通過誘導mTORC1啟用並抑制線粒體自噬，從而促進巨噬細胞凋亡和動脈粥樣硬化斑塊不穩定性，最終導致心血管疾病。值得注意的是，敲除了關鍵自噬蛋白ATG5後，線粒體自噬減少，Raptor敲除小鼠體內的動脈粥樣硬化增加。

總而言之，這項研究證實了高蛋白飲食會增加血液和動脈粥樣硬化斑塊中的氨基酸（尤其是亮氨酸）水平，啟用斑塊中巨噬細胞的mTOR訊號通路，抑制線粒體吞噬並增加細胞凋亡，從而加劇動脈粥樣硬化斑塊的形成，最終導致誘發心血管疾病。

此項研究也為高蛋白飲食與動脈粥樣硬化之間的機理聯絡提供了令人信服的證據和令人興奮的見解，同時也警示我們：對特定型別食物的盲目追求往往有害於身體健康，均衡飲食方為正解！

論文連結：

https://doi.org/10.1038/s42255-019-0162-4