復旦藥理學碩士——朋克養生點讀機

“現在開始也不晚，一天一顆阿司匹林，我的血管永遠年輕！”——十年前某南韓綜藝的健康歌

在一些發達國家，阿司匹林早就是中老年“吃著玩”的“保健品”，近幾年卻因 “不能降低死亡率，反而增加內臟出血”的新研究呈現跌落神壇、被人“回踩”的趨勢。阿司匹林的應用前景，簡直像抗衰老領域般波雲詭譎，本文將從歷史、功效到研究進展，聊聊它該不該吃。

（一）阿司匹林成藥史

阿司匹林是人工合成藥，化學分子為乙醯水楊酸，其“前身”水楊酸存在於柳樹、桃金娘中，已有4000多年藥用歷史。在希臘、亞洲（包括古代中國）均存有記載使用柳樹皮、桃金娘葉止痛的古籍。

圖-桃金娘（Rhodomyrtus tomentosa）攝影Fakhruddin Hamzah

在19世紀，歐洲開始人工生產水楊酸，以滿足止痛藥的大市場。但這種藥有一個顯著缺點：傷胃腸，這讓病人叫苦不迭。1897年，“宇宙藥廠”拜耳的化學家霍夫曼將水楊酸製成乙醯水楊酸，減少了副作用，至此阿司匹林誕生了。因療效好、毒性小，阿司匹林逐漸成為全球處方最多、最暢銷的藥物之一。

（二）阿司匹林的藥效

作為“神藥”，不會好幾門手藝是不行的，先說一下，阿司匹林藥效大多源自對環氧化酶（COX, 分為COX-1和COX-2）的抑制作用。

1. 藥效一，通過抑制COX止痛

阿司匹林為止痛而生，雖然目前我們不太用它止痛，但布洛芬（芬必得）、塞來昔布、雙氯芬酸鈉等熱門止痛藥均是“仿照”阿司匹林研發而來。

疼痛常生於炎症。炎症導致COX-2增加，COX-2誘導前列腺素E2（PGE2）合成，後者引發神經疼痛、內臟疼痛、偏頭痛等。

阿司匹林通過抑制COX-2，減少PGE2生成，減輕疼痛。

2. 藥效二，通過抑制COX抗血栓

除和炎症、疼痛有關，COX還影響血小板功能。

傷口出血時，COX活化使血小板聚集、結成血塊讓患處止血，這是癒合的必經之路。然而該過程如發生在血管，血塊會阻塞血管，導致腦血栓、腦卒中、心肌梗死等嚴重後果。

阿司匹林抑制COX，防止血小板“結塊”，預防血栓形成；但相應地，由於對各個器官COX活性都廣泛影響，它也會造成內臟出血（多輕微）風險增加。

3. 藥效三，通過抑制COX抗癌

阿司匹林能夠降低結直腸癌[1]、胃癌、鼻咽癌的發病、死亡及復發風險；此外，被診斷前列腺癌[2]後數年服用阿司匹林的患者，死亡率降低[3, 4]。

阿司匹林抗癌[5-10]也和COX有關。抑制COX-1能防止腫瘤免疫逃逸和遷移，還能抑制癌組織生成新的血管；抑制COX-2，從而抑制PGE2，阻止MAPK、PI3K、ERK等癌相關訊號啟用。

阿司匹林還能加強DNA錯配修復、降低突變率，抑制mTOR，啟用癌細胞凋亡訊號......都有助於抗癌。

（三）阿司匹林是否減少死亡，延長壽命？

既然是神藥，光治病怎麼夠？以壽命為終點的粗暴研究，最符合當下抗衰老文章的美學。阿司匹林在多種動物中表現延壽功效，且原理與抗炎、抗血栓、抗癌不全相同——說明它可能是抗衰“萬金油”。

1. 動物資料：3種生物延壽資料“坐實”延壽

在蠕蟲、果蠅、小鼠的研究中，阿司匹林都有效延長了壽命，資料、原理如下。

1) 模擬熱量限制，延長蠕蟲壽命

阿司匹林通過增加蠕蟲的AMP：ATP比值，活化AMPK訊號和DAF-16/FOXO訊號增加蠕蟲抗壓能力，從而延長蠕蟲壽命——這和熱量限制相似。[11]

2) 增強抗壓、抑制生殖，延長果蠅壽命

阿司匹林延長果蠅壽命是不同於熱量限制的另一個原理。

2015年，一項針對阿司匹林等非甾體抗炎藥的研究發現[12]：阿司匹林通過Pkh2-ypk1-lem3-tat2訊號途徑延長果蠅中位壽命(下圖A、C)和最大壽命（B、D），並增強果蠅抗壓能力，保護果蠅神經，延遲其活動機能衰退。

該研究發現了阿司匹林的一項“延壽副作用”：阻止卵泡成熟，降低雌性生殖能力，這種個體的“非生存必要的機能”下降可能有助於延壽。

3) 通過抑制COX，延長雄鼠壽命

阿司匹林可增加雄鼠中位壽命，且表現出延長最大壽命的潛力[13]。該效應可能與抑制COX有關，與模擬熱量限制效應無關。

黑線：對照組，白線：阿司匹林組； 縱座標：年齡(天)，橫座標：存活率

該實驗中雌性小鼠壽命無明顯延長，作者推測是由於雌性體內阿司匹林更易轉化為水楊酸，而後者抑制COX的能力遠低於阿司匹林。

除這幾項實驗，阿司匹林還能誘導蠕蟲、小鼠自噬，不過尚未證明被阿司匹林調高的自噬可以達到延長壽命的程度。

2. 人體資料：鐵錘3連，阿司匹林下神壇

當粗暴研究的終點從動物壽命變為人類壽命後，阿司匹林好像辜負了老百姓的期望。2018年間，頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌》連發3篇論文，把阿司匹林錘得“一文不值”[14-16]。

三篇鐵錘讓阿司匹林“不再神”

1) 錘子一，不減少健康老人全因死亡率

研究納入19114名健康老人（中位年齡：74歲），9525名服用阿司匹林（100mg/天），9589名對照。4.7年隨訪間兩組共有1052人死亡：阿司匹林組死亡率為12.7/千人（阿司匹林組因癌死亡更多），對照組死亡率為11.1千人。

研究表明，阿司匹林不能減少健康老人總死亡率，甚至可能增加因癌死亡風險。介於在過去的人類研究中阿司匹林可以抗癌，作者認為這些“矛盾資料”須“謹慎看待”。

2) 錘子二，不延長健康老人的非殘疾壽命

嘴裡說著“謹慎看待”，上文作者馬不停蹄又放了第二錘......

研究物件還是那19114人，阿司匹林組的死亡、痴呆、持續性身體殘疾的綜合發生率為21.5，安慰劑組為21.2。說明阿司匹林不能在4.7年隨訪時間內，延長非殘疾壽命。

3) 錘子三，不減少健康老人致命心血管事件，還增加出血風險

錘完“不保命”、“不減少殘疾”後，作者盯上了阿司匹林的“看家本領”。

在4.7年隨訪中，阿司匹林組老人心血管疾病發生率為10.7，安慰劑組為11.3；重大出血事件的發生率分別為8.6（阿司匹林組）和6.2（對照組）。

作者認為，阿司匹林心血管預防效果不明顯(10.7與11.3之差)，還可能導致內臟出血，我們或該重新評估其在預防中的應用。

（四）究極困惑：你要不要吃？

怎麼吃阿司匹林算對？介於阿司匹林用藥涉及臨床知識，我們謹在部分此轉達專家意見。

可以吃的人：已患心血管疾病（CVD）或發生或心血管事件（心臟病發、心肌梗死、中風等），服用阿司匹林可防止不良事件再發生。(參考：美國心臟病協會)

不用吃的人：40歲以下健康年輕人；40歲以上血壓(<130/80mmHg)、血脂(LDL-C<190 mg/dL)、血糖正常，BMI健康，無心血管病史的人。(參考：世界心臟聯合會)

有爭議的人：血壓、血脂異常，但無CVD患病、發病史的人——這部分群體龐大，我們將引用頂刊的分析，見下文。

2019年，《新英格蘭醫學雜誌》[17]以一位70多歲、極具代表性的老人為例，徵求了支援和反對服用低劑量（80毫克左右）阿司匹林作心血管疾病（CVD）初級預防的雙方專家意見。

首先捋一捋阿司匹林（截止期刊發表）預防CVD的證據[17]：

低劑量可降低非致命性CVD發生率；

不能降低健康老人死亡率，不能降低致命性CVD發生率；

有引發出血（消化道甚至顱內）風險，且引起出血所需藥物刺激（頻率）與其預防非致命心血管病所需刺激大致相等。

支援阿司匹林的專家認為：

1) 阿司匹林降低非致命CVD，這毋庸置疑。

2) 上文“3鐵錘”受試者依從性差，且隨訪時間太短（4.7年），不足以評估死亡率。

3) 內臟出血副作用多輕微，顱內出血概率極低，這與心臟病發、中風相比尚可接受。

4) 支援方的專家還認為，服用者每年需重新評估自己的CVD風險，以確認繼續服用的必要。

反對阿司匹林的專家認為：

1) 目前證據無法證明阿司匹林預防致命CVD，沒必要為了預防非致命CVD承受出血風險。

2) 比起吃阿司匹林，好好吃降壓、降脂藥，貫徹健康生活方式更好。

由這篇討論看來，血脂血壓異常，但尚無CVD的老人是否吃阿司匹林，得看ta更擔心非致命心血管病發作，還是更擔心內臟輕微出血......這個單選題，只能摸著自己內臟問問，別人幫不了。

至此，我們將全文的內容小結如下：

未來關於老人是否應該吃阿司匹林”這個話題，肯定還有源源不斷的證據、爭論。雖然該“神藥”已被部分推翻，但用對了仍是好藥，我們應當求知求實，而非人云亦云、危言聳聽。