PD是一種常見的神經退行性疾病，根據2019年的統計結果，全球已有超過600萬的PD患者。雖然PD的發病機制尚未明確，但已有的證據顯示該疾病和線粒體功能障礙密切相關，因此以線粒體功能障礙為靶點是未來治療PD的一條很有前景的途徑。在這裡，來自德國的研究人員系統回顧了過去對PD線粒體功能障礙所做的努力、針對PD治療新療法的開發以及尚未開發的潛在靶點，另外也討論了靶向線粒體功能障礙作為開發PD有效治療方法的最佳途徑。

1.PD的遺傳學研究為疾病病理生理學提供了新的視角

PD是一種多因素疾病，絕大多數PD被認為是非孟德爾病，被稱為IPD。到目前為止，人們對IPD的瞭解尚少，但單基因形式的帕金森病（MPD）被認為與多條細胞通路相關聯，因此對於這些通路的研究也從側面提高了人們對IPD分子基礎的理解。全基因組關聯研究證明了許多MPD基因和IPD風險位點與線粒體功能障礙相關，例如PRKN、PINK1、LRRK2和DJ-1等。

2.線粒體功能障礙在PD中發揮多重作用

已有的研究認為，PD相關的線粒體功能障礙可由多種原因引起，包括線粒體生物發生障礙、ROS生成增加、線粒體自噬缺陷、轉運受損、電子傳遞鏈功能障礙、線粒體動力學變化、線粒體鈣失衡等，如果這些功能障礙不能被及時阻礙，那麼最終就會導致細胞損傷和死亡。例如，在氧化磷酸化過程中，電子可以從電子傳遞鏈洩漏生成ROS，在生理條件下ROS水平較低且能被線粒體抗氧化劑谷胱甘肽等清除，而研究發現黑質緻密部谷胱甘肽水平降低是PD的早期事件，這就導致了ROS無法被及時清除最終導致了疾病的發展。

圖1：線粒體功能障礙參與了PD的發病過程

3.線粒體功能障礙的血液生物標誌物

近年來，以血液為基礎的生物標誌物被認為有助於評估體內線粒體功能障礙，但是存在的問題是——它們不能概括神經元細胞群體的線粒體功能障礙。

4.以線粒體功能障礙為靶點的PD治療方法

1）以電子傳遞鏈為目標恢復生理ATP產生及抗氧化處理策略

輔酶Q10被認為可以直接降低氧化應激的程度，另外由於結構相似，維生素K2也可能起到類似輔酶Q10的作用，這一點在敲除PINK1的果蠅上得到了證實；煙醯胺（維生素B3、NAM）及其衍生物目前也在研究中，其基本原理是使氧化還原水平正常化；N-乙醯半胱氨酸（NAC）同時也表現出抗氧化特性；另外，最新的臨床試驗候選藥物是熊去氧膽酸（UDCA），它具有廣泛的安全性且已被證明可以防止線粒體膜去極化和穩定線粒體膜中的細胞色素c，體內實驗證明，UDCA對治療LRRK2G2019S突變攜帶者的線粒體損傷頗具療效。

2）運動

體育鍛煉已被證明可以促進線粒體的生物發生：研究人員在轉基因mitoPark小鼠PD模型中研究了自願鍛鍊的長期影響，發現自願鍛鍊可以改善行為和黑質紋狀體多巴胺水平；另外，在單側PD大鼠模型中，發現一週的運動可以組織PGC-1α和NRF-1表達的下降，而長達四周的運動阻止了TFAM蛋白水平的下降，這說明運動可以改善PD患者的線粒體生物發生；另外的一項研究也證實了在6-OHDA的PD模型中，運動可以使疾病小鼠的p53蛋白水平降低。總之，已有證據支援鍛鍊對PD有明確的益處，並且這一益處可能是透過影響線粒體功能而發揮的。

3）透過線粒體自噬或其他線粒體應激反應促進功能障礙線粒體的清除

多條證據表明線粒體自噬在PD中至關重要，例如PRKN和PINK1基因介導線粒體自噬，是MPD的主要病因。

4）改善線粒體生物發生

5）針對PD線粒體功能障礙的基因治療

基因治療需要透過一種轉基因來治療疾病，這種轉基因可以替代或糾正缺陷基因，基因治療的載體既可以是病毒也可以是非病毒。

6）以蛋白質為基礎的治療針對PD線粒體功能障礙的研究

7）NRF2/ARE作為PD藥物靶點的研究

8）恢復線粒體動力學

9）解決線粒體鈣離子平衡失調問題

10）瞄準神經炎症、先天免疫和線粒體功能障礙的交叉點

參考文獻：

Prasuhn J, Davis RL and Kumar KR (2021)Targeting Mitochondrial Impairment in Parkinson’s Disease: Challenges andOpportunities. Front. Cell Dev. Biol. 8:615461. doi: 10.3389/fcell.2020.615461

校審： Simon (Brainnews編輯部)