導讀:

全球各大國家基因組專案大多都以精準醫學作為最終目標。從而精準醫學反覆被大家所提及，但是對於精準醫學的涵蓋內容是否有全面的認識？對精準醫學的價值究竟應該怎麼評估？應該建立怎麼樣的價值體系指導精準醫學的行業治理將是全球各國共同面臨的問題。精準醫學對循證醫學的衝擊必將是革命性的，但是在推進過程中對於精準醫學價值評估體系的建立尤為重要，他將指導精準醫學的逐步實現。

精準醫學最早始於1995年出現的“個性化醫學”概念，透過生命大資料計算和分析基因資料，並連結使用其他縱向資料，根據個體之間的已知異質性來制定個性化醫學實踐。許多國家都在進行相關研究，如公共資金支援的加拿大大規模研究計劃及全基因組使用的研究，（以及英國基因組，澳大利亞基因組和荷蘭的個性化癌症治療中心），私人資金如IBM Watson和Human Longevity也在努力擴大精確醫學在臨床實踐中的應用。

近期，國際藥物經濟學和結果研究學會（ISOOR）將精準醫學價值體系的相關工作總結為：

（1）以當前和不斷髮展的技術和應用為例描述精密醫學的發展正規化；

（2）描述主要利益相關者對精密醫學在各自領域價值的看法；

（3）定義精密醫學價值評估體系中應考慮的核心因素。

在醫學臨床診療全過程中，打通精準診療機制在疾病治療中的價值鏈，評估精準診斷和精準干預在整個疾病治療中的價值分佈。精準檢測技術在實際臨床用於中的可行性，例如：對於必要資料或者實驗手段的依賴以及研究設計與預期用途是否充分匹配。精準醫學技術的目標群體規模決定該技術的商業價值，解決高發病率疾病和嚴重後果的疾病體現精準醫學技術的綜合價值。認識到精準醫學技術價值創造的應用範圍是很重要的，例如是開發診斷技術還是開發篩查技術。

精準醫學的定義、理解和應用

“精準”、“個性化”、“個體”、“分類”醫學作為語義接近的術語，已經在多個學科領域中不斷使用，但在正式定義上尚未達成跨學科共識，導致不同的利益相關方在使用時都會隨意地選擇較為熟悉的術語。儘管有很多關於如何定義術語的建議，但在臨床實踐或政策上尚無共識。總體而言，這類術語的使用是高度可變的，除了個性化醫學或精準醫學以外，其他術語的使用範圍可能具有侷限性。制定所有參與方可以達成共識的定義，有助於描述這些不同術語的特定用途以促進更廣泛的討論。

精準醫學實現的基本方式是識別疾病的亞型，通常由與疾病高度相關的生物分子標誌物所決定。精準醫學使用基因組學、生物標誌物或演算法以達到不同目的：疾病或治療風險評估，篩查，預後，診斷，治療選擇以及監測。可利用已知的個體特徵更好地實現不同患者靶向治療策略稱為個性化用藥指導，也是精準醫學的一部分。

醫學價值：豐富診療資料，形成診療模型

利用患者群體中已知的異質性來改善患者管理和治療效果是促成精準醫學的基本前提。在臨床應用中實現精準診斷的策略可以是單一基因的測試診斷，例如使用PCR來測試腫瘤中的特定突變（如：表皮生長因子受體酪氨酸激酶突變），根據檢測結果優先使用特定的治療方法進行干預治療（例如：吉非替尼）。但最近，對生物標誌物的研究促使我們對更多基因進行檢測，其中包括數十個或數百個遺傳變異，這往往需要複雜的演算法來進行分析。隨著液體活檢技術（使用血液樣本而非組織）的重大發展，使我們能夠以可控成本迅速發現大量遺傳變異，進而實現精確的診斷和治療。隨著知識體系的不斷增長和建立聯絡，精確醫學將進一步改變管理疾病患者的決策方式。

隨著我們對生物標記物及其之間的相互聯絡瞭解的不斷深入，使得在對基因複雜檢測中需要嵌入生物資訊演算法。現在對於特定疾病具有多種測試方法，（例如：對於非小細胞肺癌的分子檢測，可以檢測表皮生長因子受體酪氨酸激酶（BRAF）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）和凋亡配體1），根據檢測結果在治療中可以指導靶向藥物的選擇。在適用的情況下，單個生物標記物的檢測將被多標記物基因檢測所取代。例如， 一項掀起分子檢測浪潮的BGI產品，專門針對實體瘤患者開發，採用國際領先的高通量測序平臺，一次性檢測688個腫瘤相關基因，覆蓋FDA、NMPA獲批上市、NCCN指南推薦及臨床試驗階段的360多種藥物的基因檢測靶點。

NGS的發展為整個人類基因組和外顯子組的檢測打開了大門。儘管測序的成本已經大大降低並繼續下降，但是在醫療保健機構中實施的成本和複雜性並未得到很好的解決，並且在臨床實踐中尚未得到大規模使用，仍然處於研究和嘗試的階段。值得注意的是在臨床實踐中，出現了將複雜的生物標誌物檢測與人群整合資料和智慧決策分析平臺相整合的應用平臺，這類平臺使用NGS資料與人工智慧和機器學習進行分析預測，在某些應用領域最終幫助繪製整個臨床路徑。IBM的Watson，Human Longevity的Health Nucleus和Cyft Analytics等公司的應用實踐分別代表了將生物標誌物資料整合到決策平臺中的不同方法。在精準醫學價值評估體系中必須考慮到精準醫學實施策略的漸進性，我們將更多的精準醫學技術應用到標準臨床應用中，就會有更多的患者能夠獲得公平的生命權益，並且對於測量和評估精密醫學所有組成部分的要求就越高。

精準醫學生態：各參與方的價值訴求

精準醫學的參與方有患者、提供者-醫生、醫院及衛生系統、生命科學產業、政府及監管機構、付款人等。精準醫學的實施將影響所有參與方，並觸及許多衛生系統，這包括從個人角度到社會角度的觀點。所有人都希望技術得到證據的支援，但是對於什麼才是“有說服力的證據”，人們可能意見不一，因此，應在價值評估的背景下考慮價值衡量的標準和尺度。儘管人們對於目之間有許多共性（例如：更安全，更有效和負擔得起的護理），但仍存在許多著顯著差異。以下部分簡要概述了主要的參與方觀點，基於對科學文獻中正在進行的辯論的概述，包括2010-2019十年間透過專業協會進行的討論。

患者級別可以在單個患者或患者群體的水平上考慮，該水平反映了技術的精確度或效果（無效或實用）。但是檢測結果可能會讓個別患者處於兩難境地，因為有些患者不想了解遺傳狀況（例如：有老年痴呆症或亨廷頓病的風險），尤其是在缺乏有效治療的情況下。病人團體要求圍繞精確醫學要有公平的醫療政策。基於此，已經出現了一些政策保護措施，例如美國的《遺傳資訊非歧視法》。以患者為中心的政策會將個人治療方法與治療標準相聯絡起來，並推廣到患者群體提供醫學知識。

在整個精準醫學系統來看，參與方包括製造商，提供者，監管者，醫療技術評估（HTA），代理機構和付款人。大多數系統級參與方認為，在正確的時間將正確的患者與正確的治療聯絡起來得到高確定性是精準醫學的主要優勢。但不同的系統參與者對於精準醫學的某些價值屬性重視程度不一致。例如：付款人和決策者將更多地將物有所值作為精準醫療的主要優勢。精準醫療除了涉及相關的成熟行業（例如：製藥或診斷行業），還需要新的科技行業參與（例如：資訊科技行業或者數字技術行業）為患者提供決策支援或諮詢。精準醫學可能會為這些行業提供新機會，例如：聚焦的行業紅利、有效的臨床試驗、降低的開發風險、新的治療目標或高利潤的市場等。但是，每種機會都需要考慮實際時間價值。

對於負責稽核批准的監管部門而言，因為缺乏對精準醫學內容的整體認識和 統一、標準的審批流程，這導致了藥物和技術的臨床投入具有高不確定性。這些問題表明需要現代化的審批機制來指導所需的證據基礎，並解決不斷髮展的行業監管問題。

醫療技術評估（HTA）和付款人評估甚至更加複雜多變，因為涉及的人群更多。由於社會環境和文化差異而導致的期望不一致，致使對同一干預措施的不同的HTA會給出不一樣的建議。一個例子是在吉非替尼治療之前對患者進行表皮生長因子受體檢測，製造商提交的成本效益估算中對患者每年的健康質量提升值定位（QALY）23 615英鎊，英國國家衛生與護理卓越研究院（NIH）估計QALY的成本為35 700英鎊，而蘇格蘭醫藥集團估計QALY 154 022英鎊，這種差異並非精確醫學所獨有，但反映了將創新推向市場的挑戰。

在社會層面上，與其他技術應用相比，精準醫學面臨的挑戰在某些方面更加明顯，諸如患者生物標誌物資訊的倫理和法律影響以及確保人群水平公平和獲得醫療服務的推輓式激勵措施。全球醫療保健的獲取和質量已經存在巨大差異，並且有人擔心引入精確度可能會進一步擴大可用性和獲得性方面的差距。

現實意義：精準醫學對現代醫學價值評估的影響

當前全世界不同的國家和地區已經在開展價值評估體系建立的工作，例如：美國政府的臨床和經濟評論學會，以及英國的相關機構。一些專業學會也已經制定了自己的特定價值體系，例如：歐洲醫學腫瘤學會、美國臨床腫瘤學會以及國際藥物經濟學和結果研究協會（ISPOR）。價值評估體系是基於醫療技術評估（HTA）提供一套評估方案，這套方案能夠評估精準醫學實施過程中的收益和風險，並在某些情況下還涉及醫療干預措施的價值和附加值。

由於認知、決策環境、有效性和可靠性以及透明度等因素的影響，已釋出的價值評估體系和實際評估過程之間存在差異。對技術語言、價值驅動因素和評估需求的不同理解和共識會增加對精準醫學價值體系的統一認識。對於精準醫學而言除了需要提升精準醫學系統效率的創新技術，還需要一套非技術的管理方法來提升大家的認識和接受。大眾普遍接受的通用價值評估體系應該是首選，但是在理想情況下，應該考慮到技術型別的獨特價值屬性。

精準醫學的大多數價值評估過程仍然是解決這一領域不斷髮展帶來的行業治理的複雜性，當前很多精準醫學價值評估體系沒有很好的整合精準診斷對醫療過程的價值影響。在已形成的價值評估體系中，在美國透過分析有效性、臨床有效性、臨床效用以及倫理、法律和社會問題來評估一項精準診療技術。但是這些價值評估體系仍缺乏廣泛的與精確醫學有關的量化指標和醫學證據，以及一些前後不一致的地方。市場和系統之間的差異也為所需的指標和證據帶來不確定性，現有的基因檢測價值評估體系與其他醫療技術所使用的價值評估方法不一樣，例如：考慮藥物篩選的機會成本。

精準醫學價值評估維度

精準醫學價值評估應該反映當前和將來對於精準醫學價值的證據需求和適當價值評估流程。諸如：認知的價值、希望的價值、實物期權的價值以及其他價值因素。如果價值評估體系超出了醫療技術評估（HTA）機構的常規範圍，則需要其他考慮因素，例如精準醫學對生命健康保險的衝擊。

價值評估維度：精準診療機制的效能

分子診斷檢測或分析演算法之類的精準診斷機制的效能（如：敏感性、特異性、陽性和陰性預測值），決定了該技術的臨床的有效性，對精準醫學的臨床實用性具有重要意義。假陽或假陰的檢測結果會導致錯誤的臨床決策，引起不必要的檢測、採用次優治療、可避免的副作用、疾病惡化甚至死亡，當然還包括治療費用的浪費。儘管精準醫學技術的效能是精確醫學最基本的價值驅動因素，但管理價值評估體系的機構通常不考慮技術性能的不確定性。但是檢測的結果可能會影響治療決策和成本效益，具有重要的實際應用意義。其他因素，如外顯率、致病率，則會影響患者的管理和治療結果。此外，精準檢測結果在表徵診斷學依據的臨床效用方面達成共識，仍是一個關鍵挑戰。

價值評估維度：統一精準醫學的醫學價值和產業價值

伴隨現代醫學的發展，監管機構對精準醫學的“診斷”和“治療”要素分別進行審查，並且對醫療技術評估（HTA）或其他精準醫學機制採用不同的監管方法和審批過程。如果不整合精準醫學的醫學價值和產業價格，使針對支援醫療診斷的精準醫學證據的價值評估不準確和不具有宏觀連續性。更加綜合的評估過程應考慮在整個治療途徑中的精準檢測和使用精準藥物的含義。

在過去的幾年中，ISPOR的工作人員試圖將精確醫學領域的研究設計與醫療行業商業系統建立廣泛的聯絡。歐洲醫療技術評估網路等一些組織也研究了精準用藥的研究設計。然而，鑑於該領域的不斷創新，與精確醫學價值評估相關的挑戰尚未得到令人滿意的解決。

價值評估維度：明確精準檢測技術的範圍和預期

對於精準醫學的機制，無論是診斷檢測還是診斷演算法，都沒有足夠的證據基礎，因為基於精準診斷的價值模型尚未在全球範圍記憶體在，因此對精準醫學研究設計的期望必須在檢測安全性和有效性與診斷業務模型的真實性之間取得平衡。多年來，一些有較高證據要求的機構，例如美國國立衛生與醫療保健研究院（NIH）和BlueCross BlueShield技術中心，由於在精準醫學技術開發實踐上獲得了更多的經驗，因此已經改變對診斷評估的保守立場。

精確醫學機制才有的不同檢測應用型別（即：風險評估、篩查、診斷、治療選擇、監測等）具有不同的基礎證據問題和價值驅動力。例如：疾病篩查檢查具有廣泛的應用，幫助患者決策疾病預防的下游干預，而精準用藥檢查只是表明特定藥物治療是否有效。在腫瘤早篩領域，分析ctDNA和迴圈腫瘤細胞的微創液體活檢技術是精準醫學機制的一個具體例子，研究該機制以鑑定腫瘤的進展並更好地無創地指導治療。

精準醫學的前景

2016年底批准了將NGS檢測技術應用於新型卵巢癌藥物指導，說明了隨著技術複雜性的增加，醫療技術評估（HTA）的複雜性也隨之增加。最近的MarketWatchstudy預測，到2022年，NGS市場將迅速增長達到120億美元的水平，隨著複雜性的不斷提高，此類檢測提供了醫學診斷證據新的價值。目前，廣泛的診斷檢測未被納入價值評估體系，但它們對患者疾病治療的影響具有深遠的意義。

精準醫學方法的創新研究

廣泛利用生物標誌物推動了跨疾病的獨特的新型試驗設計方案的實現，臨床研究中的“傘形”“籃形”“桶形”試驗有可能同時確定多種疾病的治療效果（例如：跨疾病的NTRK融合“驅動”突變治療研究等應用）。此類研究可能涉及不同的患者人數和方法，而這些方法通常不涉及過去的研究設計。未來價值評估體系應考慮新的試驗方法，因為它們將適用於越來越多的開發方案。同樣，成功的精準用藥也將促進更多II期資料良好的藥物獲批進入市場。

人工智慧和機器學習助力精準醫學發展

未來的精準醫學可能將精準診斷和精準治療與新興的人工智慧或機器學習相結合。像全球當前廣泛開展的群體基因組計劃（例如：UK 100 000基因組計劃等）最終會推動BT與IT融合的這一趨勢。新的醫學決策支援產品可能具有不同的決策依據和不同效能，在商業模式上也會呈現多樣性，有些可能尋求病患的直接交易，而另一些可能會成為訂閱平臺服務。對於那些出現的新型商業產品，他們無疑將進入全球精準醫學價值評估體系中。

精確醫學的強大證據基礎對於擴大臨床應用非常重要。為精準醫學的定義和應用相關且一致的價值評估體系需要做出更多努力。這種價值評估體系需要認識到使用不同技術來解決精準醫學的“精準”部分以及機會成本的影響。任何價值評估體系都必須考慮主要參與方的訴求以及精確醫學的“端到端”組成要素。這可能還需要相關學科的投入，包括生物醫學研究、統計學、經濟學和倫理學。主要還需要生命健康行業廣泛從業者的投入，而這些價值屬性有望在未來，整合到當今的價值評估體系中。

參考文獻

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