中國腫瘤臨床
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綜述
2020 年度國家自然科學基金臨床腫瘤學科申請與資助專案分析和思考
王婧 宋永喜 向波 孔祥溢
王永強 王建波 羅娜 徐芹芹 呂群燕
（國家自然科學基金委員會醫學科學部）
摘要
隨著基於四類科學問題屬性的分類評審的實施，國家自然科學基金委員會醫學科學部臨床腫瘤學科申請與資助專案也呈現出新的特點與趨勢。本文總結了 2020 年度國家自然科學基金臨床腫瘤學科面上專案、青年科學基金專案、地區科學基金專案的申請與資助概況，並按照四類科學問題屬性、腫瘤靶器官型別、不同研究方向、2021 年度啟用的新學科程式碼體系，對 2020 年度臨床腫瘤學科申請與資助的面上專案進行深入分析。同時，也結合腫瘤學研究發展的最新進展，探討了 2020 年度臨床腫瘤學科申請與資助專案的一些新特點。
概述
腫瘤學是研究腫瘤生物學行為及其內在機制，腫瘤預防、診斷和治療方法的學科。國家自然科學基金委員會醫學科學部臨床腫瘤學科主要資助針對各系統器官腫瘤開展的應用基礎研究。本文簡要介紹了 2020 年度國家自然科學基金臨床腫瘤學科面上專案、青年科學基金專案和地區科學基金專案的申請與資助情況，並剖析了面上專案的科學問題屬性、研究內容及呈現的新趨勢，為科研人員和醫務工作者申報國家自然科學基金專案提供參考。
01
臨床腫瘤學科專案申請與資助概況
國家自然科學基金委員會醫學科學部七處臨床腫瘤學科所設的二級申請程式碼包括：呼吸系統腫瘤、消化系統腫瘤、神經系統腫瘤(含特殊感受器腫瘤)、泌尿系統腫瘤、男性生殖系統腫瘤、女性生殖系統腫瘤、乳腺腫瘤、內分泌系統腫瘤、骨與軟組織腫瘤、頭頸部及頜 面腫瘤、面板、體表及其他部位腫瘤[1]。2020 年度臨床腫瘤學科接收面上專案申請 3994 項，較 2019 年度增加 24.1%；青年科學基金專案申請 4722 項，較 2019 年度增加 16.4%；地區科學基金專案申請1023 項，較 2019 年度增加 24.8% ;總計申請 9739 項，較2019 年度增加20.3%。其中，於 2020 年 5 月 20 日截止的抗疫備案人員申請的面上、青年和地區專案申請數量分別為 73、107、15 項。經過初審、專案分組、同行評議、專家評審組會議、委務會審批等評審環節，最終資助面上專案 465 項，青年科學基金專案 507 項，地區科學基金專案 82 項，總計資助 1054 項，見表 1。
02
面上專案按照科學問題屬性的分佈情況
臨床腫瘤學科受理的面上專案中，根據四類科學問題屬性分類，其中I類佔 11.7%，II類佔 64.0%，III類佔 21.1%，IV類佔 3.2%;與 2019 年度相比，2020 年度受理的I類、IV類專案比例有所降低，II類專案比例有所增加，III類專案比例基本相同，見表 2。
03
面上專案研究內容特點與分析
根據研究物件、研究方向、新學科程式碼不同，將臨床腫瘤學科受理的 3992 項面上專案進行分類分析。
3.1 面上專案所研究的腫瘤靶器官型別分佈情況
將 2020 年度申請與資助的面上專案根據所研究的腫瘤靶器官不同分類，申請專案數量排前 6 位的靶器官 分別為肺、腸、乳腺、肝、顱腦或脊髓、胃；資助專案數量排前 6 位的靶器官分別為乳腺、腸、顱腦或脊髓、肺、肝、胰腺；排名前 6 位的靶器官專案數量總和分別佔申請和資助專案總數的 50%以上，各靶器官腫瘤具體比例如圖 1 所示 。世界衛生組織( WHO ) 2020 年 12 月以及美國 2021年 1 月最新資料顯示，世界範圍內發病率排在前 3 位的惡性腫瘤分別是乳腺癌、肺癌、結直腸癌，死亡率排在前 3 位的惡性腫瘤分別是肺癌、結直腸癌、肝癌;在美國發病率和死亡率排在前 3 位的分別是乳腺癌、前列腺癌、 肺癌，以及肺癌、結直腸癌、胰腺癌；而在中國發病率和死亡率排在前 3 位的分別是肺癌、結直腸癌、胃癌，以及肺癌、胃癌、結直腸癌[4]。不同靶器官對應的申請與資 助專案數量的多少，與國內外惡性腫瘤的發病率與死 亡率的排位順序具有較高一致性。
3.2 面上專案的研究方向分析
臨床腫瘤學科受理的 3 992 項面上專案大致可分為 28 個研究方向，其中，申請專案數量排在前 5 位的研究方向分別是非編碼 RNA 與腫瘤，細胞增殖、生 長、分化與腫瘤，腫瘤微環境與轉移，腫瘤靶向治療 與耐藥，腫瘤化療與耐藥；資助專案數量排在前 5 位 的分別是腫瘤微環境與轉移，腫瘤靶向治療與耐藥， 非編碼 RNA 與腫瘤，細胞增殖、生長、分化與腫瘤，腫瘤化療與耐藥，具體分佈如圖 2 所示。與 2019 年度對比[5]，申請專案的研究方向總體差別不大，研究非編碼 RNA 與腫瘤的申請專案數量最多，而細胞增殖、生長、分化與腫瘤方向比例較前略有增加；從資助專案研究方向分析，2020 年度更加側重對於腫瘤微環境、腫瘤治療與耐藥等研究專案的資助。
3.3 面上專案“四位一體”研究分佈情況
為了全面落實“四個面向”戰略，不斷深化科學基金改革，腫瘤學科按照最佳化學科佈局的有關要求，全面調整修改了 2021 年度科學基金申請程式碼，形成了腫瘤 的基礎研究、預防、診斷、治療“四位一體”的資助格局， 具體包括腫瘤病因、腫瘤發生、腫瘤細胞命運、腫瘤遺傳與進化、腫瘤表觀遺傳、腫瘤免疫、腫瘤代謝、腫瘤微環境、腫瘤復發與轉移、腫瘤幹細胞、腫瘤學研究與其他學科交叉、腫瘤預防、腫瘤診斷、腫瘤化學藥物治療、 腫瘤靶向治療、腫瘤放射治療、腫瘤物理治療、腫瘤免疫治療、腫瘤生物治療、腫瘤綜合治療、腫瘤治療抵抗、 腫瘤康復、基於特殊臨床特徵的腫瘤研究、腫瘤大資料與人工智慧、腫瘤學研究臨床轉化和腫瘤學研究新技術與新方法共 26 個申請程式碼[6]。按上述體系分析 2020 年度臨床腫瘤學科申請與資助的面上專案，可以看出，主要涉及腫瘤發生發展機制的申報專案數量最多，其次是腫瘤治療策略，關於腫瘤預防與診斷的專案數量相對較少(圖 3)。2020 年度臨床腫瘤申請專案總體仍然偏重機制研究，而新的程式碼體系將更有利於腫瘤學研究的全面發展。
04
臨床腫瘤學科申請與資助專案呈現的新特點
隨著對腫瘤的認識不斷深入，腫瘤學研究呈現出一些新的特點，在 2020 年度申請與資助專案中也有所體現。
4.1 從腫瘤細胞到腫瘤微環境
隨著腫瘤學研究的不斷髮展，越來越多的申請專案從只關注腫瘤細胞轉換到同時關注腫瘤微環境中的各類細胞和非細胞成分。聚焦腫瘤相關免疫細胞，是 2020 年度申請專案中的研究熱點，主要分為以下 3 類:1)針對腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAM)研究：不侷限於 TAM 極化後的抗 腫瘤與促轉移作用，而更多地研究微環境中非編碼 RNA、細胞因子、理化因素對 TAM 極化的影響，以及 TAM 與腫瘤代謝重程式設計、免疫逃逸、治療抵抗之間的 關 系；也有專案研究了調節型巨噬細胞(Mreg)對腫瘤轉移的影響；2)針對淋巴細胞研究：T 細胞在抗腫瘤免疫方面發揮著關鍵作用，一些專案不僅關注了 CD8+T細胞浸潤腫瘤組織、識別與殺傷腫瘤細胞，還 研究了 T 細胞耗竭在腫瘤發生發展、治療抵抗中的作 用[7]，以及逆轉 T 細胞耗竭在腫瘤治療中的應用前 景;也有專案探索了 CD4+T 細胞、記憶性 T 細胞、新型 T 細胞亞群、B 淋巴細胞在腫瘤學研究中的作用；3)其他免疫細胞研究：有少數申請專案研究了肥大細胞介導的炎癌轉化、細胞因子介導的樹突狀細胞瘤內浸潤、中性粒細胞胞外誘捕網等方面內容。除了免疫細胞，以腫瘤相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts，CAF)為代表的基質細胞研究也有較多申請專案，這類專案主要探討了 CAF 透過外泌體調控腫瘤生物學行為以及 CAF 與腫瘤幹細胞、巨噬細胞、淋巴細胞之間的相互作用。此外，還有專案探討了脂肪細胞對腫瘤轉移影響、胞外基質力學與幹細胞治療、腫瘤血管淋巴管生成等。關於腫瘤微環境的申請專案，逐漸向著研究物件多樣化、研究內容系統化、研究方法多源化發展。
4.2 從腫瘤區域性到機體整體
腫瘤學的研究模式正呈現由微觀到宏觀，由區域性到整體的態勢，腫瘤研究從分子細胞水平的研究擴充套件到腫瘤微環境、腫瘤宏環境等的研究，強調從分子、細胞、組織、器官、系統逐層探索腫瘤與整體的相互作用和影響。近年來，一些申請專案也不僅著眼於腫瘤本身、腫瘤區域性微環境與腫瘤細胞之間的相互作用，還開始關注腫瘤不同病灶間異質性、腫瘤與人體整體之間的聯絡。國內外最新研究發現，神經系統調控腫瘤發生發展與轉移，而腫瘤本身及抗腫瘤治療也對神經系統造成影響[8]；申請專案中，也有少數研究者對中樞神經系統遠端啟動及調控腫瘤微環境程式性壞死的作用機制等進行了探索。另外也有申請專案探究氧化還原穩態對抗腫瘤治療抵抗的影響，研究發現氧化還原平衡關鍵因素活性氧(reactive oxygen species，ROS)在特定濃度可作為細胞內重要第二信使，透過機體氧化還原平衡動態變化作用於不同訊號通路，調控腫瘤細胞細胞增殖、分化和凋亡，以及腫瘤微環境中的炎症反應、血管生成和免疫調節等[9-10]。綜上所述，探索腫瘤與機體各組織、器官之間的聯絡與對話，揭示腫瘤氧化還原平衡的時空變化規律，實現對機體的精準調節，將可能為進一步闡釋腫瘤發生發展機制、形成新的診療策略提供依據。
4.3 從單學科到多學科交叉
由於腫瘤發生發展規律的複雜性，腫瘤學研究不斷向多學科交叉融合發展，各學科先進技術也越來越多地應用到腫瘤診療中，腫瘤學研究呈現由單學科向多學科交叉的協同發展態勢。在申請專案中，多數申請者在專案立項依據或研究方案中融入了多學科交叉內容，如運用公共資料庫及生物資訊學分析方法探索腫瘤發病機制，基於多組學、高通量測序手段獲得更全面而精確的資料，採用奈米技術作為探針或藥物載體開展腫瘤學研究等。也有少部分申請者立足於多學科交叉手段的研究，比如整合臨床資料、病理影象、基因檢測、多源影像學資料等資源建立數學模型，探索腫瘤發病機制，進行腫瘤療效與預後判定;又如臨床中儘管化療對部分患者有利，但是對於其他患者弊大於利，為更好地確定能從術後輔助化療中獲益的患者群體[11]，有研究者提出一種有監督功能的機器學習演算法進行預測，並初步獲得相較TCGA分型等現有方法[12-13]更好的預測效果，實現腫瘤學與大資料人工智慧技術的交叉結合。
4.4 從腫瘤基礎研究到臨床轉化
腫瘤學研究發展有賴於基礎醫學和臨床實踐的密切合作。一方面，由於對腫瘤發生發展的機制認識不足，使得臨床上缺乏有效的預防、診斷及治療手段，因此，臨床實踐手段提高有賴於腫瘤基礎研究的進展和突破;另一方面，腫瘤臨床特徵及治療反應的多樣性、複雜性不斷向腫瘤基礎研究提出新的科學問題。近年來越來越多的申請專案從臨床問題出發，開展基礎科學研究，再到臨床醫學轉化，更有力地推動了臨床腫瘤學科發展。2020 年度很多專案注重臨床轉化，其主要研究內容多集中在以下幾方面: 1)腫瘤標誌物與早期診斷；2)新的腫瘤分子分型；3) 對化療、放療、靶向治療、免疫治療等已有治療手段抵抗的機制研究;4)基於新機制的新型抗腫瘤藥物；5)基因工程改造後的免疫細胞治療，包括 CAR-T、 CAR-NK、CAR-M 等細胞療法；6)腫瘤幹細胞治療相關研究。在研究方法方面，許多專案運用了人源腫瘤異種移植模型(patient-derived xenograft，PDX)和人源腫瘤類器官模型(patient-derived organoid，PDO)開展轉化醫學研究，從而更真實地反映腫瘤在患者體內的各項遺傳學與生物學特性[14-16]。同時，也有不少申請者運用逐漸發展成熟的單細胞測序和多組學技術，從單細胞水平、多組學層面探究腫瘤的異質性和腫瘤惡性進展的演化機制[17-20]。
05
結語
腫瘤的發生和演變是一個多層次、跨尺度相互關聯的複雜過程。腫瘤學研究必須透過多學科研究人員的密切合作，基礎研究與臨床實踐的高度結合，同時融合傳統醫學的理念、模式和實踐經驗以形成合力，才能從不同角度揭示腫瘤發生與演進的多個層次，揭示不同層次中單元尺度和系統尺度之間的介尺度結構、演變規律和調控機制，明確系統內外的相互作用和邊界條件，闡釋多層次之間的關聯，催生腫瘤新正規化研究，推進對腫瘤發生發展機制認識的變革，從而有效預防、診斷和治療腫瘤。為此，腫瘤學科處將持續鼓勵申請人員從前期研究和臨床實踐中發現並凝練科學問題，進行深入、系統的機制探討，開展旨在提高臨床診療水平及向臨床實踐轉化的基礎研究；鼓勵對腫瘤學研究領域新技術和新方法的探討；鼓勵利用中國臨床資源的優勢開展與臨床有機結合的基礎研究以及國內多發、常見腫瘤與罕見腫瘤研究；鼓勵充分整合現代醫學與傳統醫學的多種資源和方法策略的研究。
End
引用本文：
王婧,宋永喜,向波,等. 2020 年度國家自然科學基金臨床腫瘤學科申請與資助專案分析和思考[J]. 中國腫瘤臨床, 2021, 48(2): 79-84. doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2021.02.115