撰文 | Qi
維持營養需求和消耗之間的平衡需要腸道和大腦之間的精妙協調。儘管目前對於腸道對飽食中心影響的研究已頗有進展，但其如何影響驅動進食的關鍵神經元群體的神經活動仍不清楚。截至目前，腸-腦交流的多種途徑已被很好地闡明，例如，迷走神經和脊髓傳入神經將訊號從腸道快速傳遞到大腦；營養素可以透過門腸繫膜訊號傳導或在大腦中直接作用從而抑制食物攝入。有趣的是，不同的常量營養素（即脂肪、碳水化合物和蛋白質）與大腦交流的方式存在差異【1-3】。
表達刺鼠相關蛋白（agouti-related protein, AgRP）的神經元是一種在飢餓期間高度活躍的下丘腦神經元群體，能顯著促進進食行為，將營養物直接注入腸道會導致AgRP神經元活性持續快速降低【4】。然而，在胃腸道的何處檢測到營養素並傳遞給AgRP神經元？以及腸道中不同的常量營養素透過哪些外周通路將訊號傳遞給大腦來調節AgRP神經元的活動？這些問題都仍然未知。
近日，來自美國賓夕法尼亞大學的J. Nicholas Betley課題組在Cell Metabolism雜誌上發表了一篇題為 Hypothalamic detection of macronutrients via multiple gut-brain pathways 的文章，在這項研究中，作者發現AgRP神經元活性的變化取決於常量營養素的型別和檢測的腸道部位。脂肪需要迷走神經訊號傳導來抑制AgRP神經元活性，而腸和肝門靜脈中由葡萄糖感測器啟用的脊髓傳入神經足以抑制AgRP神經元活性，總之，這項工作揭示了營養物質透過參與多種不同的腸-腦途徑來抑制AgRP神經元從而維持能量穩態。
首先，作者構建了AgRP-IRES-Cre小鼠，使其在AgRP神經元中表達GCaMP6s，在向腸道注入營養物的同時監測神經活動（見圖1）。作者發現向十二指腸中注入每種常量營養素，或僅向迴腸中輸入葡萄糖而非脂肪和氨基酸可顯著抑制AgRP神經元活性及食物攝入情況。緊接著，作者想知道脂肪抑制AgRP神經元是否需要脂肪消化，便將油酸注入腸道，以確定甘油三酯分解產物是否會影響食物攝入或AgRP神經元活性，與上述結果一致，即十二指腸是脂肪對AgRP神經元活性影響的重要檢測部位。
圖1. 檢測輸注腸道期間的AgRP-IRES-Cre小鼠的AgRP神經元活性示意圖
接下來，作者想知道用於抑制AgRP神經元活性的腸-腦途徑。為了檢查迷走神經訊號對AgRP神經元活性的貢獻，作者對小鼠進行了雙側膈下迷走神經切斷術（subdiaphragmatic vagotomies, VGX），結果表明VGX減弱了脂肪對AgRP神經元活性的影響。然而與脂肪相反，即使在沒有迷走神經訊號的情況下，其餘常量營養素仍能夠降低AgRP神經元的活性，提示存在其他途徑參與這些營養素的調控。
為了確定AgRP神經元如何檢測葡萄糖訊號，作者首要探索了葡萄糖轉運蛋白（Sodium-glucose linked transporters）SGLT1和SGLT3是否能夠影響葡萄糖對AgRP神經元活性的作用。有趣的是，作者發現使用SGLT1/3激動劑MDG或選擇性SGLT1激動劑3-oMG均足以抑制AgRP神經元活性，而這種強烈的抑制作用並非是由於血液滲透壓改變的原因。由於上述消除迷走神經訊號並未對葡萄糖抑制AgRP神經元活性的能力產生可檢測的影響，那麼作者想試圖確定介導葡萄糖訊號作用的非迷走神經途徑。
為此，作者探討了脊髓傳入神經對葡萄糖介導的AgRP神經元活性降低的貢獻。首先透過在小鼠中進行腹腔上段腸繫膜神經節切除術（CSMG）來橫斷支配腹腔內臟的脊髓傳入神經。CSMG確實減弱了十二指腸葡萄糖的作用，並消除了迴腸葡萄糖對AgRP神經元活性的影響。通常情況下，肝門靜脈（hepatic portal vein, HPV）將營養物質從腸道轉移到肝臟，並受到部分透過脊髓傳入訊號與大腦進行交流的感測器的支配。隨後，作者透過將葡萄糖注入HPV中，同時監測食物剝奪小鼠的AgRP神經元活性，檢測HPV感測在腸道AgRP訊號傳導中的作用。結果顯示，在HPV中輸注葡萄糖後AgRP神經元活性持續降低，此外，與十二指腸檢測結果相似，HPV輸注葡萄糖引起的AgRP神經元活性降低也與SGLT1相關，這是由於在HPV中輸注選擇性SGLT1激動劑3-oMG也會強烈抑制神經活動。
這項研究揭示了小鼠攝食後腸道中的營養物質抑制下丘腦中“飢餓”神經元的機制，並闡明不同常量營養素在腸道中如何被檢測並以何種途徑傳遞給AgRP神經元，且無論營養素的輸注位點或型別，AgRP神經元對於營養素攝入後效應的反應幾乎可以作為小鼠攝食行為的完美指標。總而言之，這項研究提出了體內抑制大腦飢餓迴路的多種機制，為食物攝入調節研究補充了許多新發現。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.018
製版人：十一
參考文獻
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4. Aponte, Y., Atasoy, D., and Sternson, S.M. (2011). AGRP neurons are sufficient to orchestrate feeding behavior rapidly and without training. Nat. Neurosci. 14, 351–355.