得益於現代生物技術和資訊科技的發展和進步，“精準醫學”目前已不再僅僅是一個抽象概念，而是開始真正深入到醫學診斷和防治的各個領域。在糖尿病領域，精準醫學時代已經開啟，並且逐步普及。為進一步提升廣大內分泌醫生的對全球最新防治理念的理解並加強臨床用藥的諸多認識，2021年1月23～31日，以“腸促胰素與糖尿病精準醫學”為主題的第十二屆“腸促胰素論壇周”系列論壇陸續在北京市、天津市、上海市、廣州市、成都市、杭州市、南京市、深圳市、青島市、武漢市、合肥市、蘇州市12地舉辦，並邀請了國內多位頂級內分泌領域專家，一起探討學術熱點，分享臨床診療經驗。此外，在該論壇期間新一代SGLT2抑制劑——捷諾妥（艾託格列淨®）上市會成功召開。現擷取精彩內容，與君共享。
未來已來：糖尿病精準醫學時代已經開啟！
近年來，我國2型糖尿病患病率不斷攀升，流調顯示，我國成人糖尿病患病率已高達12.8%[1]。但現代診療技術的進步似乎仍無法有效應對這一嚴峻局面，尤其是糖尿病的慢性併發症防控並不理想。在診療方式上，一直採取的是經驗式處方藥物，這種“試錯式”診療模式侷限日益凸顯。在這一背景下，精準醫療——即針對不同亞群不同標準的個性化處方藥物，成為現在和未來的方向。精準醫療又稱“個性化醫療”或“個體化醫療”，旨在為患者提供“量體裁衣”式的最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和損傷、副作用最小化。其實施的精髓[2]是“the right therapy for the right patient at the right time”。在糖尿病領域，精準醫學主要包括精準診斷和精準防治，其實施進一步提高了臨床診斷和防治效率，有效改善臨床治療效果。
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精準診斷之“助力檢測”：重新審視HbA1c精準檢測的價值
在糖尿病管理中，血糖達標是糖尿病管理的首要任務。儘管近年來CVOTs證實某些降糖藥具有不依賴於降低血糖而能降低心血管事件的作用，但這並未否定降糖的重要性[3](圖1)。糖尿病診斷依據決定了控糖仍是糖尿病治療的首要任務[糖尿病的血糖診斷標準值是基於持續高血糖會導致視網膜病變(微血管病變)所確認的[4]]。糖尿病控制達標的檢測指標之一——HbA1c在糖尿病診療中起著重要的臨床作用。
圖1. CVOT結果並未否定降糖重要性
HbA1c是兼具診斷和檢測功能的複合型血糖指標，具有不可替代的臨床價值。隨著我國HbA1c標準化工作持續推進，全國近十年HbA1c室間質量評價計劃統計資料顯示，HbA1c檢測整體質量水平已明顯提高。因此，在近期更新的《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》中首次將HbA1c納入糖尿病診斷標準。我國未診斷糖尿病比例高達63%[5]。國內COVID-19患者回顧性分析啟示：HbA1c納入診斷標準，將推進我國糖尿病患者的早診斷、早干預程序，改善預後。HbA1c臨床地位不斷得到提升，助力糖尿病防治，惠及更多患者。
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精準治療之“最佳化療效”：如何基於胰島功能最佳化藥物降糖療效？
眾所周知，胰島功能是糖尿病核心病理機制之一，β細胞功能/數量缺失是導致糖尿病的主要病理缺陷。根據既往的胰島功能評估，可以相對容易的將患者分為糖尿病1型、1.5型(LADA)、2型(表1)。對於糖尿病1型/1.5型的治療方案也相對明確，但針對佔整體糖尿病患者人數近90%的2型糖尿病患者，如何進一步精準分型並明確其特點，進而進行針對性治療才是一個需要解決的問題。基於此，專家提出透過檢測C肽水平評估T2DM的胰島功可對患者的診斷、預後、治療起到重要作用。
表1. 胰島功能是診斷糖尿病1型、1.5型、2型的核心病因
專家指出，C-肽在正常範圍內（常見參考值為1.1-4.4 ng/ml）的新診斷T2DM患者，看起來相對胰島功能還可以的情況下為何仍有大部分出現了餐後血糖升高的情況？究其原因，主要是餐後胰島素分泌不足，而餐後胰島素分泌減少與腸促胰素效應減弱密切相關[6]。故這部分C肽水平正常而血糖偏高的患者屬於腸促胰素缺乏型，在臨床研究觀察中佔到T2DM患者60%的比例。
同時，傳統觀念認為已確診T2DM患者的β細胞功能僅剩餘50%，而透過Accili教授關於β細胞去分化的研究發現，其實還有一部分β細胞由於去分化的原因陷於“沉睡”中。因此，針對C肽水平在1.1-4.4 ng/ml的T2DM，治療方案除了補充腸促胰素，還期望能夠“喚醒”剩餘的β細胞，讓其繼續發揮作用，確保血糖長期的平穩控制，因此特別推薦使用基於腸促胰素作用機制且具有胰島β細胞保護作用的DPP4抑制劑(如西格列汀)[7]或是GLP-1RA。
C肽水平低於1.1或高於4.4 ng/ml的T2DM患者因有明確的胰島素缺乏/胰島素抵抗特徵，所以治療方案也比較明確，即雙胍+胰島素/雙胍+TZD。
在這裡評估胰島功能選擇C肽而非胰島素檢測，一方面是因為研究顯示，C肽水平與糖尿病微血管併發症風險密切相關[8]；另一方面是由於胰島素中會混合胰島素原(約1/3)，並且有些患者會注射胰島素，這些因素會導致檢測不準確。而C肽與胰島素等分子入血，比較穩定，易於標準化。臨床上根據分型，可制定進一步有效的治療方案(圖2)。
圖2.T2DM精準分出亞型後進行藥物治療
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精準治療之“提升療效”：如何基於病生理最大化藥物降糖療效？
腎臟是重要的血糖穩態調節器官，在糖異生和葡萄糖濾過方面發揮著重要的作用。生理狀態下，腎臟透過糖異生釋放葡萄糖進入迴圈，對腎小球濾過的葡萄糖進行重吸收，是胰島素代謝降解的終點站；2型糖尿病時，由於胰島素缺乏或抵抗，腎臟糖異生顯著增加。T2DM患者的葡萄糖轉運體上調，葡萄糖重吸收增加；腎功能下降時，腎小球濾過葡萄糖逐漸減少。研究顯示，應用SGLT2抑制劑患者的尿糖排洩隨著eGFR降低而減少。在eGFR<60 ml/min/1.73 m2的患者中，SGLT2抑制劑尿糖排洩明顯減少[9]。
針對不同腎功能的T2DM，作進一步的精準治療方案選擇非常重要。CKD是T2DM常見的併發症，尤其在老年人群中，患病率更高。DPP-4抑制劑和SGLT2抑制劑都是糖尿病指南推薦的二線治療藥物。作用機制上，西格列汀能夠覆蓋T2DM的多個病理生理缺陷[10]，透過“智慧”調節α/β細胞雙靶點功能，直擊T2DM核心缺陷，奠定控糖基礎。SGLT2抑制劑透過增加尿糖排洩降低血糖，其作用機制依賴腎功能。療效上，在成年T2DM患者中研究顯示，西格列汀與恩格列淨、卡格列淨降低HbA1c療效相似。非劣效性研究顯示，在輕度腎功能受損患者，西格列汀較達格列淨可更強效降低HbA1c，且達標率更高[11]。CompoSIT-R老年亞組：≥65歲輕度腎功能受損患者，西格列汀較達格列淨達標率更高[12]。中重度腎功能不全的T2DM患者，西格列汀仍可有效降低HbA1c達0.8%，且安全性良好[13]。可見，西格列汀適用於所有腎功能不全的糖尿病患者，而SGLT2抑制劑不推薦或禁用於中重度腎功能不全患者(圖3)。
圖3. 西格列汀適用於所有階段的腎功能不全患者，而SGLT2抑制劑不推薦或禁用於中重度腎功能不全患者
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精準治療之“減少不良反應”：新型OADs獨特不良反應的識別與預防
糖尿病精準治療不僅要選擇有效的治療方法，還應減少不必要的不良反應。新型口服降糖藥SGLT2抑制劑具有良好的降糖療效，可顯著降低糖尿病患者體重和血壓，但在安全性方面，仍需關注其對泌尿生殖系統及酮症酸中毒發生風險的影響。
泌尿系感染是糖尿病併發感染的常見型別，其發病率是非糖尿病患者的4倍以上。糖尿病合併泌尿系統感染多表現為無症狀性菌尿，且女性多於男性。2019年日本《正確使用SGLT-2抑制劑的專家建議》提出“醫生應透過及時的病史記錄（最好使用問卷調查）和實驗室檢測，積極主動地發現可能與SGLT2抑制劑相關的泌尿生殖系統感染”[14]。
此外，糖尿病酮症酸中毒(DKA)是T2DM患者不能忽視的一類激素失衡導致的急性併發症，它不再被認為是僅T1DM的專屬，約34%發生在T2DM。血糖正常的酮症酸中毒(EDKA)也是一種危及生命的緊急情況。在使用SGLT2抑制劑的患者在血糖控制良好的情況下減少胰島素劑量、術前未停止使用SGLT2抑制劑等情況，均可能誘發EDKA[15](圖4)。當患者使用可能導致DKA的降糖藥術後出現酮體應考慮血糖正常的DKA。在DKA合併COVID-19時，DKA甚至可能成患者死亡的主要因素之一。《SGLT2抑制劑臨床合理應用中國專家建議》指出，明確診斷為DKA的患者，應立即停用SGLT2抑制劑，並按照傳統的DKA治療程式進行治療。而避免和識別易發DKA的患者或許是目前的有效方法。
圖4.DKA和EDKA的誘發因素
強效降糖，安心減負：新一代SGLT2抑制劑——捷諾妥®（艾託格列淨）正式上市
日前，新一代SGLT2抑制劑艾託格列淨（捷諾妥®）正式在我國上市，並且於2020年12月28日進入新版國家醫保目錄。值得一提的是，作為第四個上市的SGLT2抑制劑有別於其他同類劑，艾託格列淨是採用以模型為基礎的（MBDD）創新方法研發的新一代SGLT2抑制劑，這是一種獲得FDA的認可和推薦的藥物研發先進理念。
艾託格列淨的生物利用度約為100%，抑制效能高，選擇性高。這些優新勢也帶來了臨床上的諸多獲益。臨床研究和實踐經驗顯示，艾託格列淨可顯著降低血糖。在高基線人群(HbA1c≥9%)，艾託格列淨5 mg聯合二甲雙胍1500 mg可降低HbA1c達1.6%，同時平穩控糖達104周[16]。由於西格列汀和艾託格列淨機制互補的特點，在二甲雙胍和西格列汀治療基礎上，加用艾託格列淨可以額外降低HbA1c達0.7%，高基線人群（基線HbA1c≥9%）額外降低1.7%。此外，艾託格列淨兼顧降低體重和降壓多重獲益。其心血管安全性良好，心腎獲益顯著[17]，在中國人群中安全性卓越[18]。SGLT2i類藥物常見的不良反應包括生殖器黴菌感染、尿路感染和症狀性低血糖等。艾託格列淨的中國註冊研究中預設了這些不良反應，結果顯示，艾託格列淨組與安慰劑組兩組間的發生率相似。艾託格列淨受到2021版《ADA糖尿病診療標準》、2020版《中國2型糖尿病防治指南》等權威指南的推薦[19]。論壇專家均一致認可艾託格列淨作為一款SGLT2抑制劑在合併ASCVD、心衰、CKD和肥胖人群中的臨床優勢。此外，艾託格列淨的價格為同類藥品最低(每日治療費用3.46元)。艾託格列淨的上市和納入醫保將會在未來造福更多T2DM患者。
結 語
精準醫學是醫學發展的必然方向。HbA1c臨床地位不斷得到提升，助力糖尿病精準診斷和檢測；基於胰島功能分型的糖尿病，可進一步最佳化藥物降糖療效。C肽是評估胰島功能最重要的指標，C肽水平在1.1~4.4 ng/ml（常見參考值）的這部分T2DM患者，特別推薦使用具有胰島β細胞保護作用的DPP-4抑制劑（如西格列汀）或是GLP-1RA。西格列汀適用於所有階段的腎功能不全患者，而SGLT2抑制劑不推薦或禁用於中重度腎功能不全患者。臨床使用SGLT2抑制劑，應同時注意其泌尿生殖系統及酮症酸中毒等安全性問題。新一代SGLT2抑制劑艾託格列淨（捷諾妥®）正式在我國上市，並且很快被列入新版國家醫保目錄，其強效降糖，安心減負，且價格在同類中最低，將造福更多T2DM患者。
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