阿昔洛韋是臨床常用的抗皰疹病毒藥物，由於其腎毒性導致腎衰竭的不良反應較多，因此國家食品藥品監督管理局要求阿昔洛韋的說明書中加入可引起致死性腎衰竭的黑框警告。阿昔洛韋引發的腎衰竭不僅與患者腎功能有關，還與藥物配製濃度、滴注速度等密切相關。鑑於我院近兩年有應用阿昔洛韋后導致腎衰竭的病例，因此小樊要是查閱文獻，對阿昔洛韋腎毒性的機制，預防及發生後的處理進行相應概述，以期為臨床安全合理應用提供藥學支援。

1、阿昔洛韋的抗病毒活性

阿昔洛韋又名無環鳥苷, 是核苷類抗病毒藥物, 能選擇性抑制和滅活病毒DNA多聚酶, 阻斷病毒DNA合成，從而抑制病毒的複製。其抗病毒譜僅限於皰疹病毒，如單純皰疹病毒（HSV）、水痘帶狀皰疹病毒（VZV）、鉅細胞病毒（CMV）及人類皰疹病毒。其中對單純皰疹病毒尤其是HSV-1抑制作用最強，對HSV-2的效力為HSV-1的一半，對VZV和EB病毒活性為其1/10。需要注意的是潛伏期的皰疹病毒未複製，因此應用藥物無效。

2、阿昔洛韋引發腎衰竭的機制

阿昔洛韋口服生物利用度15%～30%, 血漿半衰期2.5 h, 能廣泛分佈於各種組織和體液中, 以肺、腎濃度最高, 主要經腎臟排洩, 60%～90%以原形經腎小管分泌, 少數由腎小球濾過, 約15%以代謝產物的形式排出。

該藥物在尿液中相對不溶，在腎小管尤其是遠曲小管尿流速減慢，容易引起結晶沉積，該結晶與尿酸形成結晶類似物，多為針尖狀，且易被巨噬細胞吞噬，常導致腎單位阻塞，引起間質充血和出血，腎血流減少，最終導致腎小球濾過率減少，進而發生急性腎衰竭[1-3]。

3、阿昔洛韋導致腎衰竭的特點

1988年至2006年5月，國家藥品不良反應監測中心病例報告中，阿昔洛韋有關泌尿系統損傷的有34例，其中急性腎衰竭22例，腎功能異常9例，腎小管損害1例，腎絞痛1例，血尿1例。綜合現有資料，阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭有如下特點：

①大多數患者既往無藥物過敏史，原發疾病基本為面部皰疹，生殖器皰疹或帶狀皰疹，既往體健，腎功能正常；

②可發生於各年齡階段，但老年人、血容量不足者，有基礎腎臟疾病者更易發生；

④靜脈給藥導致急性腎功能衰竭的可能性更大，且與藥物劑量、濃度及給藥速度有關；

⑤發生血尿的同時，部分病例伴有腎外臨床表現，如腰痛、腰痠、噁心及嘔吐；

⑥停藥且積極治療後大多預後良好，一般不遺留腎功能損害，僅有部分患者留有不同程度的腎功能損害，甚至危及生命。

4、阿昔洛韋不合理應用導致腎衰竭

根據國家不良發育監測中心資料庫資料顯示，臨床上阿昔洛韋不合理使用也與部分腎衰竭也密切相關，主要表現為以下幾種：

①超適應症使用——臨床醫生應僅將其應用於說明書中適應症，即單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘的治療；

②靜脈滴注速度過快——根據馬丁代爾藥物大典及阿昔洛韋說明書，阿昔洛韋僅供靜脈滴注，且每次滴注時間要求在1小時以上，靜脈滴注時宜緩慢，否則可發生腎小管內藥物結晶沉澱，引起腎功能損害，國家中心資料顯示臨床有些病例輸液速度過快，滴注時間往往不足1小時。

③滴注濃度過大——阿昔洛韋說明書中有關藥液體最後濃度不超過7g/L，即臨床常用0.5g需至少71ml液體，需要注意的是7g/L為說明書中規定最大濃度，按照說明書中稀釋方法計算稀釋後濃度為4g/L。而在馬丁戴爾藥物大典中規定靜脈滴注濃度為5mg/ml，即5g/L，為了臨床安全使用藥師建議阿昔洛韋滴注時濃度儘量維持在4-5mg/ml，即4-5g/L。

④口服和靜脈滴注兩種劑型聯合應用

⑤與腎毒性藥物聯合應用——可加重腎毒性

5、阿昔洛韋導致腎衰竭的發生時機與臨床表現

《古德曼藥理學》表明，對腎功能不全患者高劑量或血漿藥物濃度過高（＞25μg/ml）為腎毒性的高危因素，腎毒性臨床表現主要為噁心、嘔吐、肋腹痛和血氮增加。

①按照發生率的高低主要臨床表現依次有：程度輕重不等的腰痛＞噁心＞嘔吐＞少尿或無尿＞頭痛、頭昏及乏力。

②查體陽性特徵顯示，依次表現有：腎區叩痛＞雙下肢浮腫及眼瞼、顏面部水腫。

④所有患者有不同程度的BUN和CRE升高，BUN為（15.78±5.20）mmol/L（均值為正常值上限的2倍），CRE為（487.47±238.43）μmol/L（均值為正常值上限3.5倍）。

⑤因此臨床在應用該藥時應密切關注患者是否有上述體徵，若有及時停藥並進行腎功能檢查。

6、如何預防阿昔洛韋導致的腎衰竭？

①由於快速輸注、脫水、和少尿均能增加阿昔洛韋腎毒性的風險性，因此臨床應用時應恆速輸注不少於1小時；

②臨床配製時應最大滴注濃度為7g/L，藥師建議保持為4-5g/L；

④對已有肝腎功能不全者需慎用；

⑤在給藥期間應給予患者充足的水，防止在腎小管內沉澱，如劑量恰當，水分充足一般不會引起腎小管阻塞及血清尿素氮的升高。在藥物靜脈滴注後2小時，尿液中藥物濃度最高，也應保持足量的水。

7、發生急性腎衰竭後如何處理？

首先應停藥，然後進行對症支援治療，主要包括水化、利尿、降壓、保護腎臟等，馬丁代爾藥物大典指出部分患者可能在應用袢利尿劑如呋塞米後受益。其中補液水化、利尿促排洩是關鍵措施，一般患者在以上治療後可痊癒。

需要注意的是水化補液需要足量補液，有文獻指出每日輸液量應大於3L/m2，即每平方體表面積為3L，一般患者體表面積計算公式為體表面積(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×體重(kg)-0.1529[5]。對於限制液體的患者，如心衰患者，也應根據臨床需要，在可能的範圍內給予患者最大量的液體。

8、應用更昔洛韋也需要注意腎毒性嗎？

雖然更昔洛韋上市後有引起腎臟損害、血清肌酐升高及腎衰竭的病例，但總體發生率較低，為2%左右，臨床應用時也應予以注意。臨床應用更昔洛韋需要關注的主要不良反應為骨髓抑制，如中性粒細胞及血小板的減少，其中中性粒細胞的減少及貧血的發生十分常見。這是因為更昔洛韋臨床主要用於鉅細胞病毒，即CMV的治療，其臨床常用於抑制CMV複製的濃度與抑制人骨髓祖細胞的濃度相似，因此在常用劑量下有26.12%的患者可發生中性粒細胞減少症，19.89%的患者可發生血小板減少症。

綜上所述，臨床應用阿昔洛韋時應配製濃度最大為7g/L，一般在4-5g/L，滴注時應緩慢滴注，最少1小時，患者在靜脈滴注期間應補充足量的水分，以促進藥物經腎排洩，防止阻塞，若發生腎功能損害，應及時水化補液、利尿、促排洩，並予以其他相應對症治療措施。

最後需要提醒臨床醫生們的是發生藥物不良反應及時通知臨床藥學室進行登記，有助於監管並及時掌握藥物不良反應資訊，進一步保障臨床用藥安全！

參考文獻

[1] LOH AH, COHEN AH. Drug-induced kidney disease- pathology and current concepts[J]. Ann Acad Med Sing，2009, 38 (3) :240-250.

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[3] TUCKER WE, MACKLIN AW, SZOT RJ, et al. Preclinical toxicology studies with acyclovir:acute and subchronic test[J]. Fundam Appl Toxicol, 1983, 3 (6) :573-578.

[4] 侯欣,王磊,範晉海,呂晶,馮婕,譚峰.阿昔洛韋過量致急性腎衰竭診治分析[J].現代泌尿外科雜誌,2011,16(01):36-37+41.

[5] Drug-induced kidney disease-pathology and current concepts. Loh AH,Cohen AH. Annals Academy of Medicine Singapore . 2009