編者按：2008年美國食品藥品監督管理局（FDA）制定了評估降糖藥物心血管安全性的行業標準，要求新申請上市降糖藥物必須進行心血管結局研究（CVOT），證實心血管安全性。隨後，新型降糖藥物的CVOT陸續進行。2016年利拉魯肽CVOT結果隆重公佈，在包含中國人群在內的9000餘例心血管高風險2型糖尿病（T2DM）患者中不僅證實了其心血管安全性，而且觀察到顯著的心血管獲益，成為首個具有心血管獲益的GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）類藥物！基於此項研究的結果，利拉魯肽得到各大指南的積極推薦，是利拉魯肽十年征程極其重要的一步。本文將帶領讀者詳細回顧LEADER研究的結果及後續進行的事後分析，一起了解利拉魯肽的心血管獲益。
CVOT登上歷史舞臺
2008年12月，美國FDA制定了評估降糖藥物心血管安全性的行業標準[1]，要求新申請上市降糖藥物必須進行心血管結局研究（CVOT），證實其心血管安全性。FDA關於新藥的CVOT給予明確的判定標準[2]。新藥提交申請前，對所有2期和3期研究進行薈萃分析，比較觀察組和對照組之間的心血管事件發生情況，如果風險比的雙側95%置信區間的上限為1.3，並且總體風險效益分析支援批准，則可能不需要上市後CV試驗；如果風險比的雙側95%置信區間的上限在1.3和1.8之間，而總體風險效益分析支援批准，通常需要進行上市後試驗，以證明其心血管安全性；如果風險比雙側95%置信區間的上限大於1.8，則不予批准。
自此，新型降糖藥物的心血管結局研究陸續開展。部分降糖藥物不僅證明了其心血管安全性，而且意外觀察到了顯著的心血管保護作用——主要心血管不良事件（MACE）的發生風險減少。
LEADER研究——首個證實GLP-1RA心血管獲益的CVOT
LEADER研究是利拉魯肽的CVOT研究。2016年6月13日，76屆美國糖尿病協會（ADA）科學年會正式公佈LEADER研究的結果，並同步發表在當年的《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上，利拉魯肽成為第一個被證實具有心血管獲益的GLP-1RA類藥物。
LEADER研究[3]是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、長期隨訪的3b期臨床研究，入組了32個國家9340例T2DM伴心血管高風險患者，包括：年齡≥50 歲伴確診心血管疾病或慢性腎衰竭或年齡≥60 歲伴心血管疾病風險的T2DM患者，其中中國大陸有7個研究中心的92例患者參與研究。在標準治療（指南推薦的降糖、降壓、降脂及抗血小板等措施）基礎上隨機接受利拉魯肽（最高1.8 mg每日1次，n=4668）和安慰劑（n=4672）治療。觀察的主要終點為：從隨機分組到第一次發生主要不良事件（MACE，心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的複合終點）的時間。主要終點設計為非劣效性檢驗，如果危險比的雙側95%置信區間上限小於1.30，則達到了非劣效性。 如果非劣效達成，則進一步做優效檢驗，如果危險比的雙側95%置信區間上限小於1.00，則達到了優效性。
結果顯示患者基線特徵在兩組間無顯著差異。兩組患者基線心血管風險特徵無顯著差異，其中合併明確CVD的患者佔整體入組人群的72.4%。經過中位3.8年的隨訪，研究達到了主要終點，並且相比安慰劑，利拉魯肽可以顯著降低MACE發生風險13%（HR=0.87，95%CI：0.78~0.97)，降低心血管死亡風險22%（HR=0.78，95% CI：0.66~0.93），降低全因死亡風險15%（HR=0.85，95%CI：0.74~0.97）[1]（圖1,2）。
圖1.LEADER研究顯示利拉魯肽顯著降低主要心血管不良事件發生風險
圖2. LEADER研究顯示利拉魯肽顯著降低心血管死亡風險
利拉魯肽顯著減少低血糖事件發生（HR=0.69，95%CI：0.51-0.93)，顯著降低微血管事件風險達16%（HR=0.84，95% CI：0 .73-0.97）。同時利拉魯肽顯著降低腎臟事件[4]（新發持續大量白蛋白尿，血清肌酐倍增，需要連續腎臟替代治療、腎臟源性死亡的複合終點）風險達22%（HR=0.78，95% CI：0.67-0.92）。
LEADER研究事後分析進一步闡述心血管獲益
01
利拉魯肽的心血管保護作用獨立於減少低血糖發生
一項事後分析顯示[5]，無論是否存在低血糖，利拉魯肽降低MACE發生風險的效果一致（互動P值=0.90），提示利拉魯肽減少MACE的機理有獨立於減少低血糖以外的因素參與。
02
利拉魯肽心血管獲益獨立於基線血脂和他汀應用
一項事後分析提示[6]，利拉魯肽心血管獲益獨立於基線LDL-C，即使在LDL-C達標的患者中 (LDL-C<70mg/dl)，應用利拉魯肽仍可進一步減少MACE發生風險。此外，在應用他汀和不應用他汀的患者中，利拉魯肽均減少MACE發生，HR分別為0.83(95%CI 0.73–0.95)及0.97(95%CI 0.79–1.20)，互動P值=0.20，提示利拉魯肽的心血管獲益獨立於基線LDL-C數值及他汀應用
03
利拉魯肽心血管獲益獨立於患者基線BMI水平
一項事後分析顯示[7]，利拉魯肽對於MACE、心血管死亡方面的獲益，在不同基線BMI患者組之間無互動，提示利拉魯肽的心血管獲益獨立於患者基線BMI水平。此外，該研究還顯示，利拉魯肽在不同BMI基線患者中所表現出的減重效果相似，可能提示利拉魯肽心血管獲益有獨立於減重以外的機制。
04
利拉魯肽心血管獲益獨立於患者基線是否應用二甲雙胍
一項事後分析進一步證實[8]，利拉魯肽對於MACE、心血管死亡等方面的獲益，在基線應用二甲雙胍與未應用二甲雙胍的患者中無互動作用，提示利拉魯肽心血管獲益獨立於患者是否應用二甲雙胍進行背景治療。
05
利拉魯肽對糖尿病合併多血管區病變的患者同樣有效
糖尿病伴多血管區病變(定義為冠狀動脈、腦血管、外周動脈中存在≥2個血管區病變)是患者發生MACE的強獨立危險因素。一項對LEADER研究資料進行的事後分析顯示[9]，利拉魯肽對於糖尿病合併多血管病的患者以及糖尿病合併單血管病的患者同樣有效。
06
利拉魯肽心血管獲益與基線心功能狀態無關
LEADER研究的一項事後分析顯示[10]，利拉魯肽對於MACE方面的獲益，在基線是否存在心功能異常的患者之間無互動作用，互動P值=0.53。提示無論患者基線狀態是否存在心功能異常，應用利拉魯肽均可減少MACE發生風險。
07
利拉魯肽減輕糖尿病對患者帶來的生活質量影響
對LEADER研究中完成EQ-5D評分量表的2460例患者進行分析[11]，結果顯示，利拉魯肽組患者EQ-5D評分下降的幅度顯著低於安慰劑組(ETD 0.023, 95%CI 0.004-0.043，P=0.020)。該研究還顯示，卒中、心衰、惡性腫瘤及確定的低血糖事件是生活質量下降的重要影響因素。
引領指南變革，降糖更應關注心獲益
隨著LEADER研究等結果的公佈，國內外各大指南將心血管風險評估列為糖尿病管理的重要一環，並將具有心血管獲益的降糖藥物推薦用於T2DM患者心血管疾病的一級預防和二級預防。最新發表的中華醫學會糖尿病學分會《中國T2DM防治指南》[12]推薦，對於合併確診的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高風險的T2DM患者，無論HbA1c如何，均應在二甲雙胍基礎上聯合具有心血管獲益的降糖藥物。而最新ADA糖尿病診療標準[13]則更進一步推薦無論患者HbA1c基線水平、個體化目標以及二甲雙胍應用與否，對於合併確診的ASCVD或ASCVD高風險的T2DM患者，均應啟用具有心血管獲益的降糖藥物。同時，最新發表的第一部中國心血管病一級預防指南[14]推薦，對於合併心血管危險因素的T2DM患者在生活方式干預和二甲雙胍治療的基礎上，無論血糖是否得到控制，啟用具有心血管獲益的GLP-1RA（IIa推薦）或SGLT-2抑制劑（IIb推薦）進行心血管病一級預防是合理的。
總結
自從2008年FDA要求新申請上市降糖藥物必須進行CVOT研究，多項新型降糖藥物的CVOT研究啟動。2016年利拉魯肽CVOT研究LEADE研究結果重磅公佈，在包含中國人群在內的9000餘例心血管高風險T2DM患者中利拉魯肽顯著降低MACE風險13%，降低心血管死亡風險22%，降低全因死亡風險15%。這些心血管獲益獨立於基線二甲雙胍及降脂藥物等使用、獨立於減重及低血糖事件的降低，並且利拉魯肽可以顯著改善患者生活質量。作為首個具有心血管獲益的GLP-1RA類藥物，利拉魯肽走過十年征程，未來將進一步助力糖尿病的全面管理。
參考文獻
1.FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. 2008.
2.Hirshberg B, Raz I. Diabetes Obes Metab 2011;34(Suppl. 2):S101–6
3.Marso SP et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4)_311-22
4.Mann JFE et al., N Engl J Med 2017;377:839-48
5.Subodh Verma, et al. Circulation.2018;138:1605–1607.
6.Subodh Verma, et al. Diabetes Obes Metab. 2020;1-6.
7.Matthew J. Crowley, et al. Diabetes Care 2020;43:e108–e110
8.Subodh Verma, et al. Circulation.2018;137:2179–2183.
9.Steven P. Marso, et al. J Am Coll Cardiol.2020;75:1128–41.
10.Ketan Dhatariya, et al. DiabetesCare.2018;41:2229–2235.
11.Michael A. Nauck, et al. Diabetes Obes Metab.2019;21:525–532.
12.2020 CDS指南糖尿病診療路徑
13.Diabetes Care.2020;43(Suppl. 1):S98–S110
14.中國心血管病一級預防指南[J].中華心血管病雜誌,2020,48（12）:1000-1038