全球乙肝新藥開發，離不開免疫檢查點，它指的是免疫系統的一種穩態功能，主要負責平衡共刺激和共抑制訊號。在正常的生理條件下，免疫檢查點在維持自我耐受性方向，起著至關重要作用，而在病原體感染時，它們的作用是調節免疫反應的幅度和持續時間。

乙肝檢查點抑制劑，HBV領域，今後或屬於靶向藥物開發

該方向應用十分廣泛，比如在腫瘤細胞和病毒中，它們可以利用這些免疫檢查點途徑，使其完成免疫逃逸。全球目前有兩種主要的免疫檢查點目標，即細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)和程式性細胞死亡蛋白1 (PD1)，它們都屬於負免疫調節分子，可以抑制T細胞介導的免疫應答。有研究表明，阻斷這兩種分子，可以促進免疫系統恢復，進而清除腫瘤細胞。

一種單克隆抗體Ipilimumab、納武單抗(Nivolumab）和派姆單抗(Pembrolizumab)，這三種都屬於免疫檢查點抑制劑，同時，它們目前也被批准用於治療惡性黑色素瘤。它們分別屬於CTLA-4、PD1特異性單克隆抗體、抗PD1療法。擴大其他癌症的適應症和聯合治療方案，或將是這些免疫檢查點抑制劑藥物的未來發展方向。另外，一些其他免疫檢查點抑制，目前正在積極開發當中。

當然，人們或許有疑問，就是免疫檢查點抑制劑主要在腫瘤方向具有較為廣闊前景，它在治療HBV領域應用如何？實際上，目前在HBV新藥領域，阻斷免疫檢查點抑制劑還處在早期探索階段。例如，為了避免自身免疫類產生副作用，阻斷免疫檢查點抑制劑在未來，應該是一種靶向治療藥物方向，像是靶向T細胞免疫球蛋白-3 (TIM-3)通路，或者是lt - β r介導的cccDNA降解。

另外，還需要深入瞭解阻滯劑的結構資訊與實驗資料。小分子與最新技術的前景使用，應該對理解和擴充套件這方面知識有益。所以，全球科學家基於腫瘤方向應用（阻滯劑）和免疫檢查點抑制劑的設計、合成等研發思路，應該會對將來其真正用於治療慢性病毒性疾病領域有一定的幫助，並且這個方向應用於慢性HBV也不會太遙遠。

回到小分子藥物研發乙肝新藥，歷史上，現有獲批上市的核苷/核苷（酸）類似物（NAs），它們的早期開發、設計、合成方向主要以抑制HBV複製，比如拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋以及替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（國內藥品名：富馬酸丙酚替諾福韋TAF），提高耐藥屏障，強化抑制HBV效力是該領域主要研發前景。

科學揭示，乙肝病毒不會直接導致細胞病變，但慢性HBV感染是病毒、肝細胞與宿主免疫系統之間相互作用的動態過程，即發生該過程才會引起慢性肝損傷，進而可能導致肝硬化甚至肝癌發生。因此，全球科研力量除積極開發NAs高耐藥屏障、強效抑制的NAs藥物外，還包括一些免疫調節劑也在積極研發中。現有已獲准上市的免疫調節劑，還包括常規的IFN-α、pegIFN和胸腺素α1。