點評 | 劉默芳（中科院上海生化細胞所 ）、薛天（中國科學技術大學）

責編 | 酶美

抑鬱症是人群中最為常見的一種精神障礙，被喻為“精神病學中的感冒”，全世界有 1.2～2.0億患者。有關抑鬱症的生物學病因和發病機制目前尚不清楚，但普遍認為其發病是遺傳因素和環境因素共同作用的結果，現今使用經典遺傳學的手段探究抑鬱症的遺傳規律和易感基因遇到一定障礙，尚未發現與抑鬱症遺傳明確相關的基因。因此，提示需要從一個全新的遺傳學方向和角度去探究、發現和解決抑鬱症中的遺傳學問題。

越來越多的證據表明我們的生活經歷、外界刺激和飲食習慣都會以表觀遺傳學的方式“印記”在我們的生殖細胞中，然後透過代際遺傳影響子代。包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼小RNA在內的表觀遺傳因子被發現介導代際遺傳的發生。鑑於抑鬱症的發病是遺傳和環境因素密切作用的結果，非常符合代際遺傳的特點，提示可能可以從代際遺傳的角度解釋抑鬱症的遺傳學規律。

2020年2月10日，南京大學陳熹/朱景寧/張辰宇合作在Science Advances 發表了題為 Sperm microRNAs confer depression susceptibility to offspring 的研究論文，揭示了精子microRNA介導抑鬱症性狀在父親到子代之間遺傳的新機制。

首先，為了證明抑鬱症是否存在代際遺傳現象，作者構建了慢性溫和應激（CMS）雄性抑鬱症小鼠模型（F0代），與正常雌性小鼠交配後得到子代小鼠（F1代）。有趣的是，當靜息狀態下檢測正常組和抑鬱症F1代小鼠時，發現行為學無明顯差異；在給予輕度應激後，抑鬱症F1代小鼠相對正常組F1代，表現明顯的抑鬱樣行為特徵。作者又透過電生理、免疫熒光、分子水平等手段進一步證明了抑鬱組F1代小鼠抑鬱易感特徵。這些結果表明抑鬱性狀的確可以透過代際遺傳的方式傳遞到子代。進一步地，作者透過測序發現抑鬱組小鼠精子小RNA譜（15-50nt）相對正常小鼠發生顯著變化，其中microRNA變化最為顯著，將抑鬱組小鼠精子小RNA或者上調的microRNA透過顯微注射的方式注射到正常小鼠受精卵後，子代出現顯著的抑鬱易感表型。受精卵內中和掉高表達的microRNA現在改善抑鬱組子代抑鬱易感症狀。這些結果表明的確是精子小RNA特別是microRNA直接介導抑鬱症代際遺傳現象發生。最後，機制研究中，基於單細胞測序的結果發現早期胚胎中與突觸訊號、神經元分化、神經發生等功能相關的基因發生顯著變化，生物資訊學預測結合體外實驗證明了抑鬱症精子中上調的microRNA可顯著抑制這些通路中關鍵基因的表達。基於此，該揭示了精子中microRNA可能在早期胚胎中透過調控神經系統發育相關基因進而導致成年子代出現抑鬱易感症狀的分子機制。

綜上結果，作者發現抑鬱症存在代際遺傳現象，對闡釋抑鬱症發生的分子機理具有重要意義，也為研究精神類疾病的遺傳規律提供新的視角；闡明精子內miRNA介導的抑鬱症代際遺傳過程及分子機制，豐富了人們對miRNA生物學功能的認識，幫助我們更好地理解miRNA作為介質介導遺傳資訊傳遞的規律，並有潛能在未來產生針對抑鬱症治療的新藥物作用靶點和治療方式。

專家點評

劉默芳 教授（ 中科院上海生化細胞所）

抑鬱症的成因十分複雜，並可跨代遺傳。然而，患病親本與子代高患病風險的關聯機制尚不明確。隨著領域內對錶觀遺傳學認識的加深，表觀調控為解析這類跨代遺傳提供了可能。表觀遺傳調控包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等多重水平的調控，這些表觀調控因子可透過生殖細胞進行跨代遺傳。DNA甲基化是環境壓力改變基因組的主要方式，其導致子代基因表達譜發生變化，從而引起後代抑鬱表徵。除DNA甲基化外，精子中的miRNA、tsRNA、lncRNA和一些mRNA也可透過受精過程進入受精卵，影響子代胚胎髮育或造成代謝紊亂。研究發現，抑鬱會引起父本精子中RNA表達譜發生變化；然而，這些變化是否與子代的抑鬱表型相關尚不清楚。陳熹/朱景寧/張辰宇的工作對這一問題進行了深入探究。

該研究發現，雄性抑鬱症小鼠可透過精子miRNA表達譜的變化將“抑鬱”的資訊傳遞給子代小鼠，產生抑鬱。為了驗證上述過程中關鍵miRNA的直接作用，作者將“致抑鬱”miRNA注射到正常受精卵，發現其後代同樣表現出抑鬱症狀；而下調這些“致抑鬱”miRNA的表達則可削弱抑鬱表型。後續作者結合高通量測序資料分析發現，miRNA的上調影響了早期胚胎中關鍵基因的表達，導致子代神經發育存在紊亂，進而使得子代在壓力誘導下更易產生抑鬱。上述新發現不僅拓展了我們對精子介導表觀遺傳的認識，同時為抑鬱的跨代遺傳提供了新的分子機制。

儘管精子miRNA受環境影響發生變化的機制尚不明確，但該工作中發現的miRNA可響應環境壓力並進行跨代遺傳致子代抑鬱這一現象為研究精神類疾病的遺傳規律提供了新的線索。更有意思的是，作者透過人為干預精子中miRNA的表達水平，實現了對子代抑鬱的治療。這為抑鬱症未來的診斷和遺傳干預提供了新的靶點和思路，具有一定的臨床應用潛力。

專家點評

薛天 教授（中國科學技術大學）

抑鬱症是一種發病廣泛、成因複雜、多腦區參與的精神疾病，而抑鬱症發病的遺傳因素一直是學界的研究熱點。揭示抑鬱症的遺傳學規律將為診斷、預防和治療該類疾病提供重要幫助。流行病學調查顯示，當父親為抑鬱症患者時，子代患抑鬱症的風險顯著增加，這提示精子及其中儲存的遺傳資訊有可能在抑鬱症遺傳中具有重要作用。然而人類流行病學的證據很難區分經典遺傳、表觀遺傳或家庭社會經濟環境等因素的貢獻，因此很難給出生物學水平的因果關係。為此神經生物學家利用遺傳背景明確、精神疾病造模手段標準、生存環境一致可控的小鼠動物模型來研究此類代際遺傳機理。

本項研究中，南京大學的研究人員在慢性溫和應激或輕度慢性可變應激誘導的抑鬱樣雄性小鼠模型中，觀察到抑鬱樣行為存在代際遺傳現象，即父本經應激誘導為抑鬱樣小鼠後，其子一代出現抑鬱易感性狀，具體表現為：子一代小鼠在面臨輕度慢性可變應激時表現出明顯的絕望和快感缺乏等行為特徵。對抑鬱症相關腦區探究發現，抑鬱樣雄性小鼠子一代的下丘腦室旁核和外側韁核神經元活性增強，而海馬和內側前額葉皮層神經元活性降低、興奮性突觸傳遞減弱，且上述四個腦區的抑鬱症相關基因表達呈現抑鬱樣異常變化。進一步地，研究人員發現抑鬱父代小鼠的精子小RNA發生顯著變化，其可以作為“遺傳介質”介導抑鬱相關表觀遺傳資訊向子代的傳遞；分子機制研究揭示了精子小RNA，特別是miRNA，可透過重塑早期胚胎髮育基因表達，進而影響神經系統發育，導致子代抑鬱易感性增高。總的來說，研究人員綜合應用了包括單細胞測序在內的分子生物學、免疫熒光組織化學、電生理學和行為學等方法多水平，多維度地系統性研究了精子小RNA介導的抑鬱樣行為代際遺傳現象，提示了一種全新的可能的抑鬱症表觀遺傳機制，是抑鬱症代際遺傳領域的重要發現。

此項工作只是一個起始，很多重要的問題有待回答。精子小RNA在父代經歷應激誘導抑鬱後變化的分子機理尚不明確，是應激操作本身還是抑鬱誘導了這種變化有待理清。是體液中激素或某些物質水平變化還是睪丸中的植物神經直接操控造成精子小RNA譜的改變也很值得深入探討。更重要的是在人類樣本中研究抑鬱症患者生殖細胞的表觀遺傳變化。如果類似機制在人類樣本中得到驗證，那麼一個令人擔憂和必須回答的問題就是現代人日益增高的社會壓力應激同代際表觀遺傳相結合，對於人類社會不斷增高的抑鬱症發病率中有多大的貢獻？對於這些問題的深入研究不但有助於我們對抑鬱症發病機制的理解，亦有可能為抑鬱症的系統防治提供可能的新的思路與手段。

原文連結https://advances.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciadv.abd7605

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