新生兒紅斑狼瘡（NLE）是一種發生於胎兒或新生兒的獲得性先天性自身免疫性疾病。多與母親患有某種風溼病有關，如系統性紅斑狼瘡（SLE）、乾燥綜合徵（SS）、類風溼關節炎（RA）、混合性結締組織病（MCTD）或未分化性自身免疫綜合徵等。研究表明，母親體內所攜帶的抗乾燥綜合徵相關抗原A（抗SSA/Ro）和/或抗乾燥綜合徵相關抗原B（抗SSB/La）抗體，在妊娠期透過胎盤轉運給胎兒，導致NLE的發病。少數NLE的發生也與抗U1核糖蛋白（抗U1-RNP）抗體相關。

NLE最常見的表現為面板病變和先天性心臟傳導阻滯（CHB），CHB是NLE的心臟不可逆損傷，在出生前即可被檢測到，不會隨著母親的抗體從新生兒體內消失而恢復。除此之外，還可出現中樞神經系統、肝膽系統、血液系統異常，但發病率不高。

一、流行病學

NLE發生於抗SSA/Ro或抗SSB/La抗體陽性的婦女的後代，在美國的活產嬰兒中，年發病率約為1/20000。儘管自身抗體陽性是後代發生NLE的必需條件，但只有1-2%自身抗體陽性母親的後代會患NLE。NLE患兒的母親可能患有SS、SLE、RA等自身免疫性疾病，但25-60%的人並沒有任何症狀，或者不知道自己患病，其中50%可能在分娩後的3-5年內發展為SLE或SS。

二、發病機制

NLE的發病機制目前尚不明確，多認為抗SSA/Ro、抗SSB/La、抗U1-RNP等三種自身抗體參與NLE的發病。胎兒發育過程中，細胞凋亡產生大量的自身抗原，暴露於細胞表面。孕中期，母體自身抗體穿過胎盤，與這些自身抗原形成複合物，誘導炎症反應和組織損傷。研究表明，兩種可能的機制導致了CHB的發生。一種可能的理論強調了細胞凋亡，胎兒自身抗原SSA/Ro或SSB/La暴露於心肌細胞表面，與母體自身抗體形成複合物，產生免疫炎症反應，誘導房室結及其周圍組織損傷。第二種理論強調分子模擬作用，認為自身抗體與心臟L型鈣通道發生交叉反應，抑制其在電位傳導過程中的重要作用，導致心律失常。這兩種機制可能同時存在。

三、危險因素

儘管母體自身抗體和胎兒抗原之間的相互作用在NLE的發病中至關重要，但98%的胎兒暴露於這些抗體並不會發病。研究顯示，除自身抗體以外的多種因素與NLE的發病相關，如遺傳易感性、母體自身抗體的濃度、甲狀腺功能亢進症、低齡妊娠、頭胎、未接受糖皮質激素治療等都可能是NLE發病的危險因素。母親自身免疫性疾病的持續時間或懷孕期間SLE的疾病活動度並不會增加NLE的易感性。

四、臨床表現

1、面板表現

約40%的NLE患兒會出現面板病變。80%的NLE兒童出生時沒有任何面板症狀，在出生後的頭3個月，因為暴露於陽光中紫外線（UV），角質形成細胞質膜上抗原表達增加，與抗體發生相互作用，可致面板病變觸發或加重。

NLE常見的面板表現類似於亞急性面板紅斑狼瘡（SCLE），很少出現典型的“蝶形”紅斑。面板病變好發於暴露於陽光的部位，如頭面部，眶周“眼罩”或“浣熊樣”外觀為其特徵性表現，少數可累及軀幹或四肢，部分患兒生殖器或口腔可出現紅斑性病變或糜爛。病變常被誤診為真菌感染、溼疹或創傷，應注意與脂溢性皮炎、頭癬、眼瞼毛細血管擴張、多形性紅斑、邊緣紅斑、魚鱗病樣遺傳性面板病、環狀紅斑、家族性環狀紅斑、嬰兒表皮增生性紅斑、嬰兒環狀紅斑、萎縮性紅斑等相鑑別。

如果胎兒合併有嚴重的宮內貧血，可見藍莓鬆餅狀嬰兒（越橘鬆餅嬰兒），新生兒在出生時表現為播散性紫色、紅色、卵圓或圓形紅斑、丘疹和結節性皮疹等。還有極少數面板病變表現類似於毛細血管擴張症、tevens-Johnson綜合徵等。這些都是NLE罕見的面板病變。

2、肝膽系統表現

10-25%的NLE患兒可出現肝膽系統受累，多伴隨心臟或面板異常。主要表現為無症狀轉氨酶升高、肝腫大、γ-GT升高。嚴重肝功能障礙時，肝活檢可見輕度膽管阻塞、門脈纖維化和類似特發性新生兒鉅細胞肝炎的散發性鉅細胞轉化。

3、血液系統表現

10-20%的NLE嬰兒有血液系統異常表現，包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和再生障礙性貧血。其他不常見的表現有免疫性血小板減少性紫癜、微血管病性溶血性貧血、彌散性血管內凝血、血栓形成等。

4、神經系統表現

神經系統異常發生率較低，通常表現為伴或不伴腦積水的大頭畸形、豆狀核紋狀體血管病變。少數患兒後期可出現癲癇發作、斜視、眼陣攣、靜止性腦病、軀幹張力減退、痙攣性輕癱、脊髓病、腦出血、肌張力異常、發育遲緩、注意力缺陷、多動、強迫症、抽動障礙、急性缺血性腦卒中等。有研究表明，如果母親患SLE或抗磷脂抗體陽性，其子代可能容易出現語言延遲和學習障礙，特別是閱讀障礙。

5、心臟表現

心肌和心內膜受累，心臟傳導系統損傷，導致CHB的發生，是NLE最嚴重的甚至是致命的病變。CHB多發生在18至24孕周之間，表現為胎兒心動過緩，心室率為40-60/分鐘。其中約10%的CHB患兒，後期可發展為擴張型心肌病。

6、其他少見臨床表現

肢根斑點狀軟骨發育異常，新生兒出現特徵性的面中部發育不良、四肢短縮伴點狀鈣化，通常伴隨面板或中樞神經系統的表現。

腎臟受累，如腎小球腎炎、腎病綜合徵，表現為血尿、高血壓、水腫等，常提示患兒為原發性SLE。其他腎臟異常包括蛋白尿、血清肌酐升高和肌酐清除率降低等。

內分泌功能障礙，包括甲狀腺、腎上腺功能受損，新生兒出現甲狀腺功能減退或亢進、腎上腺出血、腎上腺功能減退等。

自身免疫性耳聾。

五、產前篩查，治療和預防

無論是否存在自身免疫性疾病的症狀，建議所有孕婦接受抗核抗體檢測。大多數NLE的表現只有在出生以後才被發現，胎兒超聲心動圖是唯一產前可以診斷的方法，如果母親相關特異性抗體陽性，建議從16孕周開始到26孕週期間，定期監測胎兒超聲心動圖。

氟化皮質類固醇類（如倍他米松、地塞米松等）、抗瘧藥（如羥氯喹等）、靜脈注射免疫球蛋白可能會降低胎兒心臟異常的風險，有一定的預防和治療作用，在評估風險和獲益之後，可以考慮使用。

六、產後管理

大多數面板、肝膽、血液、神經系統受累的症狀會在出生後6-8個月內自行消退，無需進一步治療，也不會出現後遺症狀。

七、預後

預後因臨床表現而異。單純的面板、肝臟、血液或神經系統異常者，很少需要治療，一般預後良好。心臟受累常與預後不良相關，特別是出現以下任何一種情況：胎齡＜20周、心室率＜55次/分鐘、胎兒水腫、左室功能受損、心臟擴大、房室瓣反流、心內膜彈力纖維增生症、主動脈流速低等。CHB的死亡率在10%-29%之間（平均約20%），63-93%的存活患者需要起搏器植入治療。

被診斷為NLE的兒童後期患自身免疫性疾病的風險較高，如幼年特發性關節炎、銀屑病、橋本甲狀腺炎、虹膜炎、1型糖尿病等，並且容易出現生長遲緩和神經發育問題。

八、小結

NLE是一種累及多器官系統的疾病，包括面板、心臟、肝膽、骨髓和中樞神經系統。大多數症狀在沒有任何醫療干預的情況下會消失，但是心臟受累通常需進行起搏器植入，並與預後不良相關。目前的研究主要集中在產前使用羥氯喹、免疫球蛋白等預防和治療CHB，但尚未取得令人滿意的結果。建議出現任何NLE症狀的新生兒，應注意監測是否會出現遲發性心臟表現、主動脈根部擴張、生長受限、神經發育障礙等情況，以及後期是否會患SLE等自身免疫性疾病。

參考文獻：Derdulska, Julia Marta, Rudnicka, Lidia, Szykut-Badaczewska, Agata, Mehrholz, Dorota, Nowicki, Roman, Barańska-Rybak, Wioletta and Wilkowska, Aleksandra. "Neonatal lupus erythematosus – practical guidelines" Journal of Perinatal Medicine, vol. , no. , 2021. https://doi.org/10.1515/jpm-2020-0543